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ｔｏｒ，ＶＤＲ）的存在。随着对维生素Ｄ抗肿瘤机制的深

入研究，维生素Ｄ有望成为广泛应用的妇科肿瘤内
分泌治疗和预防药物。

１

ＶＤＲ作用的分子基础

１．１

ＶＤＲ的结构及其功能ＶＤＲ是介导维生素Ｄ

发挥生物效应的核内生物大分子，属于类固醇激素／

甲状腺受体超家族的成员。ＶＤＲ蛋白质可分为６个

功能区：０）Ａ／Ｂ区为Ｎ端短区：由２４个氨基酸组成，

具有不依赖于配体的转录激活功能ＡＦ—ｌ区域。②Ｃ
区为ＤＮＡ结合区：该区包含第２４～８９氨基酸残基，

高度保守，人、大鼠、鸡之间，结合区的同源性为

９８．５％。其主要功能为参与ＤＮＡ序列识别，含有２

个直接介导受体与靶基因相互作用的富含半胱氨酸

残基的“锌指结构”，每个锌指结构形成一个ｄ．螺旋，

２个ｄ一螺旋相互垂直构成与ＤＮＡ结合的核心。另

外，ＤＮＡ结合区也部分参与二聚体的形成。③Ｄ区
为铰链区：也称抗原决定区，该区可能与核定位有

关。④Ｅ／Ｆ区为配体结合区：包括从１８２位氨基酸残

基到羧基末端第４２７位氨基酸残基，此区功能较多：

ａ．与ｌ，２５二羟维生素Ｄ，相相结合。ｂ．与类视黄醇

ｘ受体（ｒｅｔｉｎｏｉｄ

Ｘ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＲＸＲ）发生异二聚作用，

ＶＤＲ—ＲＸＲ二聚体形成后能增强受体与靶基因上反

应元件（ｖｉｔａｍｉｎ

Ｄ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ

ｅｌｅｍｅｎｔ，ＶＤＲＥ）的结合

力。ＶＤＲ上的第２４１～２６３位氨基酸残基高度保守，

这个区域与ＶＤＲ和ＲＸＲ等核蛋白相互作用有关。

ｃ．此区还具有形成配体依赖的转录激、活／抑制功能

区ＡＦ－２（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ

ｆｕｎｃｔｉｏｎ－２

ｄｏｍａｉｎ）。ＡＦ－２位于配

体结合区４０３—４２７氨基酸残基之间，此区域内的

Ｌｅｕ４１７和Ｇ１ｕ４２０是介导配体刺激的转录激活的关

键点，并决定ＡＦ－２的功能¨’２

Ｊ。

１．２

ＶＤＲ基因多态性人类ＶＤＲ基因位于１２ｑ１３，

相对分子质量约４５×１０３，由９个外显子和８个内含

子组成，翻译起始密码子位于第２个外显子处，其编

码蛋白质为４２７个氨基酸”Ｊ。目前发现与个体生长

发育有关的ＶＤＲ基因多态性位点有４个，分别对应

限制性内切酶ＢｓｍＩ、ＡｐａＩ、ＴａｑＩ、ＦｏｋＩ的酶切位点，一

般用ｂ、ａ、ｔ、ｆ表示存在这４种内切酶多态性位点，用

Ｂ、Ａ、Ｔ、Ｆ表示缺乏这４种内切酶位点。另外，在３’

端非翻译区还有微卫星多态性ｐｏｌｙ．Ａ，根据扩增片段

的大小可将其分为片段较长的Ｌ和较短的ｓ两种等

位基因。ＶＤＲ等位基因分布因人种不同而有较大

差异‘４。。

２维生素Ｄ的细胞作用机制

维生素Ｄ经吸收进入人体血液，与特异的维生

素Ｄ结合ａ一球蛋白相结合，迅速进入肝脏，经２５．羟

化酶的作用形成２５一羟维生素Ｄ；再经血到肾脏，由

于１－ａ羟化酶的作用，转化成生物活性很强的１，２５－

（ＯＨ）：Ｄ，（骨化三醇）。当游离的骨化三醇以弥散方

式进入细胞后，可迅速转移至核内，与ＶＤＲ结合，引

起ＶＤＲ的构象变化和磷酸化，从而使ＶＤＲ转化为活

化形式，并与ＲＸＲ结合形成异二聚体，可促使其与

靶基因启动子区域的ＶＤＲＥ结合，其中ＲＸＲ与５’端

的ＲＧ（Ｇ／Ｔ）ＴＣＡ元件结合，ＶＤＲ与３’端的ＲＧ

（Ｇ／Ｔ）ＴＣＡ元件结合。当ＶＤＲ—ＲＸＲ与ＶＤＲＥ结合

后，部分靶基因ＶＤＲＥ处的ＤＮＡ出现从水平位置向

上弯曲约５５“５｜，这一构象改变的确切生理意义尚不

清楚。在ＶＤＲ—ＲＸＲ与ＶＤＲＥ结合后，ＶＤＲ是如何

改变ＲＮＡ聚合酶Ⅱ起始转录的机制尚不完全清楚，

目前认为可能是由ＶＤＲ—ＲＸＲ异二聚体通过募集多

种因子包括Ｐ１６０ ＳＲＣ（ｓｔｅｒｏｉｄ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ）家

族成员及ＤＲＩＰ复合物（ｖｉｔａｍｉｎ

Ｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ

ｐｒｏｔｅｉｎｓ

ｃｏｍｐｌｅｘ），增强组蛋白乙酰转移酶活性，催化

ＶＤＲ与ＴＦⅡＢ．ＲＮＡｐｏｌ １１结合形成三元复合物，进而

促使ＴＦⅡＢ—ＲＮＡｐｏｌⅡ与ＴＡＴＡ盒上的ＴＢＰ（ｂｏｘ

ｂｉｎｄｉｎｇ

ｐｒｏｔｅｉｎ）及ＴＢＰ相联因子结合，转录起始前复

合物形成，进而影响转录”一。

近年研究表明，维生素Ｄ还能通过与蛋白激酶

Ｃ、促丝裂原活化蛋白激酶、蛋白激酶Ａ、磷酯酰肌

醇、Ｃａ２＋依赖陛电压门控通道或Ｃａ２＋非依赖性电压

门控通道相互作用介导第二信使旁路的激活，影响

细胞内信号转导通路，改变细胞内钙浓度，激活或抑
制Ｂｃｌ－２、ｃ－ｊｕｎ，最终影响细胞增殖、分化和凋亡∞Ｊ。

Ｚｅｈｎｄｅｒ等＂１研究显示，除在肝、肾组织外诸如

卵巢细胞、角化细胞、造骨细胞中可能也存在一种线

粒体细胞色素Ｐ４５０酶即２５．羟维生素１３１３－１羟化酶，

使骨化三醇在这些细胞内或细胞表面通过自分泌、

旁分泌起作用。

３维生素Ｄ与妇科肿瘤

３．１

卵巢癌

由于至今缺乏有效的早期诊断方法，

卵巢癌５年存活率仍较低，徘徊在２５％一３０％，严重

威胁女性健康。２００６年，美国加利福尼亚州圣迭戈

大学的塞德里克・加兰博士为了研究光照和卵巢癌

发病率的潜在关系，对１７５个国家的卵巢癌数据进

行了筛查，研究发现，纬度越高，卵巢癌发病率越高，

提示维生素Ｄ是预防卵巢癌的因素之一哺Ｊ。

随着对肿瘤的深入研究，目前认为细胞周期调

节机制的紊乱是肿瘤发生、发展中的重要分子事件，

细胞周期可分为Ｇ．、Ｓ、Ｇ：、Ｓ和Ｍ期，ｐ２７ Ｋｉ“属于

Ｇ。／Ｓ期负性调控因子，可抑制细胞进入Ｓ期，而Ｓ期

激酶相关蛋白２（Ｓ—ｐｈａｓｅ

ｋｉｎａｓｅ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ２，

ｓｋｐ２）可通过泛素蛋白酶体途径降解磷酸化的
ｐ２７瞄Ⅳ，促进细胞进入Ｓ期；生长抑制ＤＮＡ损伤基因

万方数据