p16INK4a

  

与妇科恶性肿瘤关系的研究进展

 

【 摘 要 】

p16INK4a 基 因 是 一 种 抑 癌 基 因 ， 在

CyclinD CDK4/6 pRb E2F

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通路中发挥重要负反馈调节作用，大部分恶

性肿瘤中均发现该基因表达缺失。p16INK4a 低表达是卵巢癌不利的预后指数，
可作为卵巢癌独立的预后因子;p16INK4a 在宫颈癌中呈过表达，有助于宫颈
癌的筛查;p16INK4a 在子宫内膜癌发生发展中起着重要作用，与子宫内膜癌
转移灶发生率的增加密切相关;而在外阴癌 HPV 感染型中，常有 p16INK4a 过
表达,是可靠的 HPV 阳性外阴癌的标记物。

 

【关键词】 pl6INK4a;卵巢癌;宫颈癌;子宫内膜癌; 外阴癌

癌基因和抑癌基因对细胞周期正、负反馈调节失控是细胞突变和恶性肿瘤

发生的重要机制之一[1]。p16INK4a 基因是人们发现的一种直接作用于细胞周
期，抑制细胞分裂的抑癌基因，在 CyclinD1 CDK4/6 pRb E2F

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通路中

发挥重要负反馈调节作用[2]。由于该基因产物对细胞周期蛋白依赖性激酶
CDK4 的活性具有抑制作用，因而也称为 INK4 (inhibitor of CDK4)基因[3]。
在大部分恶性肿瘤中均发现该基因表达缺失，但是在妇科肿瘤中 p16INK4a
基因的失活和表达却不尽相同,与妇科肿瘤的发生、发展及预后密切相关。因此，
对 p16INK4a 表达的检测在妇科肿瘤的诊断和治疗中有着重要的临床意义。

　　1 p16INK4a 基因的结构、产物及功能

pl6INK4a 基因位于染色体 9p21，全长约 8.5kb，由 3 个外显子和 2 个内

含子组成，该基因位点又是少见的重迭编码基因位点，包含两个重迭基因
INK4a 和 ARF,因阅读框不同分别编码蛋白 Pl6INK4a 和 P14ARF，并分别对
CyclinD1 CDK4/6 pRb E2F

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和 MDM2 P53

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通路起调节作用[3 4]

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。

在细胞周期调控中，最重要的调节位于 G1 S

 期间，若此调控点失常，

细胞异常增殖失控，可致肿瘤形成。pl6INK4a 可与 CDK4/6、CyclinD1 CDK

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复合物结合，从而抑制 Rb 蛋白的磷酸化和转录调节因子 E2F 释放，诱导细
胞 G1 S

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期 停 滞 ;p16INK4a 基 因 的 变 异 或 其 蛋 白 的 失 活 会 导 致

CyclinD1 CDK4/6 pRb E2F

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调节功能的失控，从而使细胞过度增殖，导

致肿瘤发生[5-6]。近年来研究表明 p16INK4a 基因的失活广泛存在于多种肿
瘤组织及其肿瘤细胞系中,其失活的机制主要有基因的缺失、突变和甲基化[7]。

　　2 p16INK4a 与妇科肿瘤

　　2.1 卵巢癌

卵巢癌的死亡率高居妇科恶性肿瘤首位[8]。尽管多数患者经过肿瘤细胞减

灭手术及铂类、紫杉醇等联合化疗预后有所改善，但 2a 复发率仍超过 70%。
研究发现，p16INK4a 低表达是卵巢癌不利的预后指数，在卵巢癌预后中有
重要地位，与卵巢癌患者产生化疗耐药相关。Kommoss 等[8]采用免疫组化试