# 综述 #

乳腺癌与抑癌基因甲基化及

M icroRNA的研究进展

林

帅, 吴诚义

收稿日期

: 2009 - 10- 10

作者单位

: 重庆医科大学附属第一医院内分泌外科, 重庆 400016

作者简介

: 林帅, 男, 硕士研究生。 E2m ai:l linshuai3410@ yahoo.

com. cn

吴诚义

, 男, 主任医师, 教授, 博士生导师, 通讯作者。 E2

m ai:l NFMWK1192@ hosp ital2cqm u. com

摘要

: 抑癌基因 DNA 的异常甲基化在肿瘤的发生与演进过

程中起着重要作用

, 最近研究发现 M icroRNA 表达与多种癌

症相关

, 并且受表观遗传学改变的控制。该文对乳腺癌抑癌

基因甲基化及

M icroRNA 和乳腺癌的发生机制及治疗的研

究进展作一综述。

关键词

: 乳腺肿瘤; 抑癌基因; DNA 甲基化; M icroRNA

中图分类号

: R 737. 9 文献标识码: A

文章编号

: 1001- 7399( 2010) 01- 0089- 05

乳腺癌的发生和发展包括基因的遗传性改变和基因的

表观遗传的改变。表观遗传学是不涉及

DNA 序列的变化、

可遗传的基因表达调控方式。

DNA 甲基化 ( m ethylation) 是

目前研究得最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式。目前

深入研究发现

DNA 甲基化导致 M icroRNA 失活与大多数癌

症有关

, 在正常细胞转化为肿瘤细胞以及肿瘤细胞侵袭性不

断增强的过程中表观遗传学的改变

, 特别是抑癌基因 DNA

的异常甲基化和

M icroRNA 在肿瘤的发生与演进过程起着

重要作用。本文就乳腺癌抑癌基因甲基化及

M icroRNA 和

乳腺癌的发生机制及治疗的研究现状作一综述。

1 DNA甲基化

DNA甲基化是通过将 S2腺苷甲硫氨酸作为甲基供体,

并在

DNA 甲基转移酶 ( DNA m ethyltransferase, DNMT) 的催

化下

, CpG 二核苷酸中的胞嘧啶环上 5. 位置的氢被活性甲

基所取代

, 从而转变成 52甲基胞嘧啶 ( 52mC) 。 DNA 甲基化

具有多方面的生理意义

, 正常的甲基化对于维持机体的功能

是必需的

, 如基因印记、X 染色体失活、细胞分化、胚胎发育

等

[ 1]

。而异常的

DNA 甲基化则会引发疾病甚至肿瘤的发

生

, 异常 CpG的重新甲基化通常被认为是人类癌症发生的

一个早期特征

[ 2]

。

常见的甲基化可分为高甲基化和低甲基化, 前者指正常

组织中不发生甲基化的位点被甲基化

, 后者是指在正常组织

中发生甲基化的位点去甲基化。低甲基化通常发生在中度

和高度重复序列

, 包括异染色质 DNA重复序列、散布的逆转

录转座子

( rctrotransposons)和内源性逆转录病毒元件。低甲

基化可导致染色质的不稳定性

, 特别是重复序列染色质结构

的不稳定性

, 如微卫星 DNA、长散布元件 ( I INES)、A lu顺序

等。这种广泛的低甲基化会造成基因组不稳定与多种肿瘤

如尿道上皮细胞癌

[ 3]

, 宫颈癌等的发生有关。另外低甲基化

也可发生在某些单一序列

, 如一些癌基因的启动区等。启动

子区低甲基化可提高基因的表达而激活癌基因

, 在乳腺癌中

可呈现广泛低甲基化

, 并且随着恶性程度的增加而渐进性增

加

[ 4]

。低甲基化可能通过活化原癌基因或通过增强染色体

的不稳定性而促进癌症发生。

对于整体基因组的低甲基化, 一些跨越管家基因和肿瘤

抑制基因启动子的

CpG岛区却是高甲基化, 最受关注的就

是启动子区的

CpG 岛的高甲基化导致的抑癌基因转录沉

默

, 这也可能是癌性增生的最初表现。基因启动子区的 CpG

岛在正常状态下一般是非甲基化的

, 当其发生甲基化时常导

致基因转录沉寂

, 使重要基因如抑癌基因、DNA 修复基因等

丧失功能

, 从而导致正常细胞的生长分化调控失常以及

DNA 损伤不能被及时修复, 这与多种肿瘤形成密切相关。

Issa 等

[ 5]

证实了

CpG 岛甲基化表型 ( CpG is2land m e thyla tor

phenotype, C IM P)的存在, 其特征是同时存在的多种基因具

有肿瘤特异性的

CpG岛甲基化。在细胞遗传过程中子代细

胞拥有与亲代细胞相同的甲基状态

, 如果这种模式在胎儿发

育时期发生紊乱会增加儿童发生瘤的易感性

, 在人体衰老的

过程中发生改变则会增加成人发生瘤的危险性。

2 抑癌基因甲基化与乳腺癌

启动子区的 CpG岛的高甲基化导致的抑癌基因转录沉

默

, 这也可能是癌性增生的最初表现。最早报告启动子区的

CpG 岛的高甲基化是视网膜成神经细胞瘤抑癌基因 ( R b),

后来发现的

CpG岛的高甲基化导致的抑癌基因 BRCA1(乳

腺癌的易感基因

)转录沉默

[ 6, 7]

。启动子区的

CpG 岛的高甲

基化影响基因包括在细胞周期、

DNA的修复、致癌物的代谢

作用、

细胞间的的相互作用、

凋亡和血管的发生

, 所有这些都

包括在肿瘤的发展过程中

[ 8]

。超甲基化发生在肿瘤发展的

不同阶段和不同的细胞网络

, 它用基因损害来达到干扰作

用

, 这种干扰通过超甲基化灭活 DNA修复基因 ( BRCA1)启

动子区的

CpG 岛实现。如此看来 DNA修复基因的沉默阻

碍了修复基因的错误

, 因此打开了细胞肿瘤转移的一条道

路。

最近发明的表观遗传学技术已经揭示了 CpG岛的高甲

基化图谱

, 这就意味着确定肿瘤启动子区的 100 ~ 400 个

CpG 岛的高甲基化的出现

[ 8]

。抑癌基因一方面通过突变

, 缺

失并与癌基因协同作用导致乳腺癌形成

; 另一方面在不改变

临床与实验病理学杂志

J Clin Exp P a thol 2010 Jan; 26( 1)