辐射诱导细胞凋亡在妇科肿瘤中的研究进展

杨文武综述 ,刘元娇 ,张　蔚审校

　　关键词 :细胞凋亡 ;辐射敏感性 ;妇科肿瘤
　　中图分类号 :R730.55;R737.3

　　文献标识码 :A 　　文章编号 :1000

28578 (2002) 0620506203

　　收稿日期

:2001

20;

修回日期

:2002

　　作者单位

:430060

武汉大学人民医院妇产科

　　细胞凋亡是细胞在生理或病理因素的刺激下由

基因调控的有序性自杀过程 ,放射治疗是妇科恶性肿
瘤的主要治疗手段之一。探索辐射诱导凋亡的机制 ,
凋亡与肿瘤细胞的辐射敏感性及抗性的关系 ,以及通
过对凋亡的生物调节来改变肿瘤的放射敏感性是肿
瘤放疗的关键。本文就此在妇科肿瘤中的相关研究

作一综述。

1 　辐射诱导凋亡的异质性

　　离体及在体实验均显示辐射可诱发多数肿瘤细

胞凋亡 ,增加凋亡指数 (apoptosisindex,AI ) ,但有的
即使给予较高射线剂量也不会发生凋亡。此外即便

是同一类型肿瘤由于分化程度不同 ,辐射敏感性也可
能不一样 ,这一现象称为凋亡的异质性。肿瘤细胞的
凋亡异质性是我们运用放射治疗的理论依据。如何
评估各肿瘤细胞的内在辐射敏感性一直是放射生物
学家们研究的热点 ,但至今其机制尚不清楚 ,可能与
细胞自发性凋亡本底水平 ,辐射时 DNA 损伤程度及
其修复动力学有关

[1]

。

2 　辐射诱导凋亡的机制与辐射敏感性

　　辐射诱导肿瘤细胞凋亡涉及众多的基因产物 ,可

由不同的信号传导途径介导 ,并与细胞周期及细胞微
环境密切相关。肿瘤辐射敏感性可能取决于细胞凋

亡生化机制的恰当运行 ,而辐射抗性则与凋亡信号传
导障碍 ,基因及其产物表达异常 ,调控紊乱有关。

2.1 　细胞凋亡的基因调控与信号传导

2.1.1 　p53 及其下游事件

　　p53 基因是迄今发现的人类肿瘤相关性最高的

基因之一 ,其功能涉及细胞周期调控 ,DNA 修复 ,以
及诱发细胞凋亡。其中诱发细胞凋亡系 p53 通过上
调其下游的 Bax 基因及 IGF

2BP3 (胰岛素样生长因子

结合蛋白 3) 而实现。Bax 和 bcl

22 结合拮抗 bcl22 的

抗凋亡作用 ;IGF

2BP3 通过结合 IGF 阻断它的有丝

分裂信号传导途径 ,促进细胞凋亡。

　　许多研究表明 ,野生型 ( WT ) p53 常常增加肿瘤

细胞对辐射的敏感性。Gallardo

[2]

将腺病毒介导的

WTp53 转染到 p53 缺失的卵巢肿瘤 SKOV

23 细胞

株 ,在体及离体实验均有辐射敏感性提高。

　　然而突变型 (MT ) p53 与细胞辐射敏感性的关系

却极为复杂 ,不同的细胞对放疗有不同的反应。例如
骨癌和乳腺癌 MTp53 与辐射抗性有关 ,而在膀胱癌
和直肠癌中则增加辐射敏感性

[3]

。Kilic 等在 p53 及

Rb 均突变的宫颈癌组织的研究中发现其对放化疗诱

导的凋亡仍保持着敏感性 ,特别是在 HPV 感染的组
织中更明显

[4]

。故辐射诱导细胞凋亡存在 p53 依赖

性和 p53 非依赖性途径。

2.1.2 　bcl

22 家族及相关蛋白

　　1988 年在 Vaux 等人的工作下不仅证实了 bcl

具有调控细胞凋亡的功能 ,而且还是第一次发现原癌
基因可以通过抑制肿瘤死亡来促使肿瘤细胞发生发

展。通过对 bcl

22 同源蛋白和 bcl22 结合蛋白的研究 ,

将 bcl

22 家族及相关蛋白分为两大类 : ①抑制细胞凋

亡的 ,如 bcl

22,bcl 2Xl,Ba g21 等 ; ②促进细胞凋亡的 ,

如 bax,bad,bcl

2Xs,bak,bid,bim

等。它们通过形

成同源或异源二聚体对细胞凋亡加以调控。

　　Yang

[5]

等首次发现在宫颈癌组织中 Bag

21 过度

表达 ,通过与 bcl

22 及其它激素、生长因子受体结合 ,

增强癌细胞对放疗诱发凋亡的耐受。Pillai

[6]

等对

101 例宫颈癌患者治疗前及随访 16 个月后 (其中 65
例治愈 ,36 例未愈或复发) bcl

22 的表达检测表明 ,bcl2

2 与治疗前后的疾病状态呈现出高度相关性 (

=0.

643,

=0.0001 ) ,在此研究 bcl

22 通过抗氧化途径阻

断细胞凋亡。

　　在研究卵巢癌中 bax 基因对粒子放疗诱发凋亡

的作用时 ,Arafat 从卵巢癌患者腹水中取出癌细胞并
用编码 bax 的重组腺病毒转染卵巢癌细胞 ,然后作放
射处理 ,结果明显提高了其对放射的敏感性 ,对细胞
杀伤在短期内获得了较高水平。该研究表明 ,通过编
码 bax 的重组腺病毒转染卵巢癌细胞来提高放疗效
果可能成为一种有效的途径

[7]

。

2.1.3 　Fas/FasL 介导的信号途径

　　Fas 是一种细胞表面受体 ,属于神经生长因子

(NGF ) / 肿瘤坏死因子 ( TNF ) 受体超家族 ,FasL 是

Fas 抗原的配体属于 TNF 家族。经 Fas 传导的凋亡

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肿瘤防治研究

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