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乳腺癌易感基因研究的若干进展
刘德纯，赵云霞
【关键词】乳腺肿瘤；易感基因；综述文献
【中图分类号】Ｒ７３７．９【文献标识码】
Ａ７３７．９
Ｉ文章编号】
１００８－７０４４（２００９）０１－００９０４）３
乳腺癌是妇女常见的恶性肿瘤，其发生发展是乳腺上皮
细胞在多种致癌因素作用下发生基因突变和异常增生的结
果。研究发现，在乳腺癌患者中约５％～１０％的病例具有家族
聚集性和遗传倾向性，因此乳腺癌可分为遗传性和散发性两
大类。在具有遗传倾向性的家族中，乳腺癌的发病年龄相对
较早，一级亲属乳腺癌的发病率较高。１９９０年Ｈａｌｌ等首先发
现家族性乳腺癌与１７号染色体长臂上的一个位点有关。
１９９４年和１９９５年Ｍｉｋｉ和Ｗｏｏｓｔｅｒ先后发现与乳腺癌和卵巢
癌高度相关的乳腺癌易感基因Ｂ１ＸＣＡｔ和ＢＩＩＣＡ２。该发现是
抑癌基因研究中的重要进展Ｊ。Ｊ。近年国内外对ＢＲＣＡｌ和
ＢＲＣＡ２研究较多，现综述如下。
１
ＢＲＣＡ的结构和功能
乳腺癌易感基因（ＢＲＣＡ）属于肿瘤抑制笨因，分为
ＢＲＣＡＩ和ＢＲｃＡ２两种，大部分遗传性乳腺癌和少量散发性
乳腺癌的发生与ＢＲＣＡ基凶结构和功能的异常密切相关。
ＢＲＣＡｌ基因定位于人染色体１７ｑ２１，编码含１
８６３个氨基酸的
蛋白质，分子量为２２０万道尔顿，是一种ＤＮＡ结合蛋白。
ＢＲＣＡ２基因定位于人染色体１３ｑ１２，编码含３ ４１８个氨基酸的
蛋白质¨“ｊ。正常情况下在细胞周期ｓ期和Ｇ：期中，
ＢＲＣＡＩ、ＢＲＣＡ２与Ｒａｄ５ｌ（ＲＮＡ聚合酶Ⅱ的组成部分）分布于
细胞核周边组成复合体，共同参与受损ＤＮＡ的修复’４“。。
ＢＲＣＡｌ蛋白质有３个重要的与ＤＮＡ修复桶关的结构域：
Ｎ．端的锌指结构域，即ＤＮＡ结合区域；ｃ一端的ＢＲＣＴ基序；中
间部位的Ｒａｄ５１结合区。三者任一区域发生突变，都会导致
ＢＲＣＡｌ的ＤＮＡ修复功能障碍。ＢＲＣＡ２则主要具有Ｒａｄ５ｌ结
合区域。ＢＲＣＡ在调节细胞周期进程、ＤＮＡ损伤修复、细胞生
长与凋亡及转录活化与抑制等多种生物学途径都起重要作
用¨。ｊ。ＢＲＣＡｌ基因突变妇女４５岁时患乳腺癌的危险性为
５０％，其一生的危险性为８５％。在７０岁之前患第２原发乳腺
癌的危险性为６５％，但与男性乳腺癌无关。ＢＲＣＡｌ基因突变
电增加卵巢癌的危险性，但限于较小的范围¨“…。
ＢＲＣＡ２编码的蛋白比较庞大，对细胞生长的调节起重要
作用，且表现出细胞周期依赖性。ＢＲＣＡ２基因突变可导致其
转录产物的改变。ＢＲＣＡ２与ＢＲＣＡｌ同样在静止期的细胞中
表达较低，当细胞进入Ｓ期时表达增加。在ＢＲＣＡ２突变中，
碱基的缺失较常见，而点突变较少见。约有４０％的遗传性乳
腺癌伴有ＢＲＣＡ２突变¨“Ｊ。ＢＲＣＡ－２突变携带者终生发生乳
黥癌的危险性低于ＢＲＣＡ．１携带者，乳腺癌的累积危险性估
【基金项目】安徽省教育厅自然科学研究计划项目（２００４Ｋ．１２７７）
【作者单位】蚌埠医学院病理学教研窀，安徽蚌埠２３３００３
【作者简介】刘德纯（１９４６一），男，安徽宿州市人，教授，大学。
计５０岁为４５％，７０岁为６０％。在ＢＲＣＡ－２连锁家族，男性携
带者乳腺癌累积危险性估计７０岁为６，３％。ＢＲＣＡ一２携带者
较少发生卵巢癌，估计危险性到７０岁小于１０％¨“…，，
２
ＢＲＣＡｌ蛋白在乳腺癌中的表达及其作用机制
ＢＲＣＡｌ的突变导致ＢＲＣＡｌ蛋白缺失或功能改变．从而
增加乳腺癌发病的危险性。文献报道，欧美人群中家族性乳
腺癌的ＢＲＣＡｌ的突变率较高，达４５％一６７％，遗传性乳腺癌
ＢＲＣＡｌ基因突变检出率更高，可达９０％。而在散发性乳腺癌
中检测出的ＢＲＣＡ｜基因突变率较低，突变位点也不一致，因
此认为散发性乳腺癌ＢＲＣＡｌ的突变位点比较分散，未形成区
域较为集中的突变热点¨。Ｊ。
ＢＲＣＡｔ基因在中国乳腺癌患者中的突变研究报道结果
不一。蓝海等‘１¨对家族性及非家族性乳腺癌符４２例中
ＢＲＣＡｌ的表达水平进行研究，结果为４２例家族性乳腺癌巾
２６例表达ＢＲＣＡｌ，阳性率为６１．９％。平均发病年龄为３８．６
岁，在４２例非家族性乳腺癌中仅５洌ＢＲＣＡｌ呈Ｉｊ几性，阳性牢
为１１．９％，平均发病年龄为５２．３岁。两组有显著性差异，表
明ＢＲＣＡ
ｉ在家族性乳腺癌的发生过程中可能发挥重要作用，
且发病年龄相对提前。胡震等¨刘研究我尉乳腺癌中ＢＲＣＡｌ
突变的情况，在４１例乳腺癌中３例发生ＢＲＣＡｌ突变（７％），
其中３５岁以下者２例，具有乳腺癌家族史者１例。工玉林
等一副研究发现，ＢＲＣＡｌ、ＢＲＣＡ２在乳腺增生病。癌前病变和乳
腺癌中的阳性表达率递减，并有显著性差异。认为ＢＲＣＡ的
表达缺失ｘ，ｆ乎Ｌ腺癌的发生发展具有重要作用。杨举伦等一刮
亦发现在乳腺癌和癌前病变中有ＢＲ＿ＣＡｌ和ＢＲＣＡ２蛋自表达
缺失，分别为２．９％和６．３％。虽然各家对于ＢＲＣＡｌ在乳腺
癌中表达缺失的报道并不一致，但大致可以看＿｝ｆ｛：ＢＲＣＡＩ的
阳性率或失表达率在家族性及散发性乳腺瘦中，在乳腺良性
病变和乳腺癌中，均有不同程度的差异，提示ＢＲＣＡｌ在家族
性和散发性乳腺癌的发生发展过程中可能有着重要作用。我
国乳腺癌中ＢＲＣＡｌ突变率相对较低，ＢＲＣＡＩ携带者发病年
龄有提前的趋势。
ＢＲＣＡＩ作为一种ＤＮＡ结合蛋白，是一种重要的细胞周期
负调控因子。ＢＲＣＡＩ突变的位点遍布ＢＲＣＡＩ的整个编码区，
没有明确的高频突变热点。目前已确定有１００多种ＢＲＣＡｌ
的突变。在所有ＢＲＣＡｌ突变中，有４０％一４５％为移码突变，
１０％一１５％为无义突变，这两种突变可以造成ＢＲＣＡＩ蛋白的
缩短，从而增加乳腺癌发病的危险性。还有错义突变，占５％
一１０％。其余３０％～４０％的突变与乳腺癌的关系尚不够明
确¨－７１。赖春宁等¨纠分析１８６例中国散发性乳腺癌患者
ＢＲＣＡｌ基因突变情况及突变位置，结果有１３例（７，ｏ％）发生
ＢＲＣＡｌ基因突变，其中８例突变位置在１１号内含子与外显子
万方数据