临床与实验病理学杂志Ｊ
Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ
２０１０
Ｊａｎ；２靥（１）
・８９・
・综
乳腺癌与抑癌基因甲基化及ＭｉｃｒｏＲＮＡ的研究进
林帅，吴诚义
摘要：抑癌基因ＤＮＡ的异常甲基化在肿瘤的发生与演进过
程中起着重要作用，最近研究发现ＭｉｃｒｏＲＮＡ表达与多种癌
症相关，并且受表观遗传学改变的控制。该文对乳腺癌抑癌
基因甲基化及ＭｉｃｒｏＲＮＡ和乳腺癌的发生机制及治疗的研
究进展作一综述。
关键词：乳腺肿瘤；抑癌基因；ＤＮＡ甲基化；ＭｉｃｒｏＲＮＡ
中图分类号：Ｒ
７３７．９
文献标识码：Ａ
文章编号：１００１—７３９９（２０ｌｏ）ｏｌ一００８９—０５
乳腺癌的发生和发展包括基因的遗传性改变和基因的
表观遗传的改变。表观遗传学是不涉及ＤＮＡ序列的变化、
可遗传的基因表达调控方式。ＤＮＡ甲基化（ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）是
目前研究得最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式。目前
深入研究发现ＤＮＡ甲基化导致ＭｉｃｒｏＲＮＡ失活与大多数癌
症有关，在正常细胞转化为肿瘤细胞以及肿瘤细胞侵袭性不
断增强的过程中表观遗传学的改变，特别是抑癌基因ＤＮＡ
的异常甲基化和ＭｉｃｒｏＲＮＡ在肿瘤的发生与演进过程起着
重要作用。本文就乳腺癌抑癌基因甲基化及ＭｉｃｍＲＮＡ和
乳腺癌的发生机制及治疗的研究现状作一综述。
１
ＤＮＡ甲基化
ＤＮＡ甲基化是通过将ｓ－腺苷甲硫氨酸作为甲基供体，
并在ＤＮＡ甲基转移酶（ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＤＮＭＴ）的催
化下，ＣｐＧ二核苷酸中的胞嘧啶环上５’位置的氢被活性甲
基所取代，从而转变成５一甲基胞嘧啶（５－ｍＣ）。ＤＮＡ甲基化
具有多方面的生理意义，正常的甲基化对于维持机体的功能
是必需的，如基因印记、ｘ染色体失活、细胞分化、胚胎发育
等…。而异常的ＤＮＡ甲基化则会引发疾病甚至肿瘤的发
生，异常ｃｐＧ的重新甲基化通常被认为是人类癌症发生的
一个早期特征口Ｊ。
常见的甲基化可分为高甲基化和低甲基化，前者指正常
组织中不发生甲基化的位点被甲基化，后者是指在正常组织
中发生甲基化的位点去甲基化。低甲基化通常发生在中度
和高度重复序列，包括异染色质ＤＮＡ重复序列、散布的逆转
录转座子（ｒｃｔｒｏｔｒａｎｓｐｏｓｏｎｓ）和内源性逆转录病毒元件。低甲
收稿日期￥２００９—１０—１０
作者单位：重庆医科大学附属第一医院内分泌外科，重庆４０００１６
作者简介：林
帅，男，硕士研究生。Ｅ・ｍａｉｌ：ｌｉｎｓｈｕａｉ３４１０＠ｙａｈｏｏ．
００ｍ．Ｃｎ
吴诚义。男，主任医师，教授，博士生导师，通讯作者。Ｅ—
ｍａｉｌ：ＮＦＭＷＫＩ １９２＠ｈｏｓｐｉｔａｌ－ｃｑｍｕ．ｃｏｍ
展
基化可导致染色质的不稳定性，特别是重复序列染色质结构
的不稳定性，如微卫星ＤＮＡ、长散布元件（Ｉ ＩＮＥＳ）、Ａｌｕ顺序
等。这种广泛的低甲基化会造成基因组不稳定与多种肿瘤
如尿道上皮细胞癌旧Ｊ，宫颈癌等的发生有关。另外低甲基化
也可发生在某些单一序列，如一些癌基因的启动区等。启动
子区低甲基化可提高基因的表达而激活癌基因，在乳腺癌中
可呈现广泛低甲基化，并且随着恶性程度的增加而渐进性增
加【４Ｊ。低甲基化可能通过活化原癌基因或通过增强染色体
的不稳定性而促进癌症发生。
对于整体基因组的低甲基化，一些跨越管家基因和肿瘤
抑制基因启动子的ｃｐＧ岛区却是高甲基化，最受关注的就
是启动子区的ＣｐＧ岛的高甲基化导致的抑癌基因转录沉
默，这也可能是癌性增生的最初表现。基因启动子区的ｃｐＧ
岛在正常状态下一般是非甲基化的，当其发生甲基化时常导
致基因转录沉寂，使重要基因如抑癌基因、ＤＮＡ修复基因等
丧失功能，从而导致正常细胞的生长分化调控失常以及
ＤＮＡ损伤不能被及时修复，这与多种肿瘤形成密切相关。
Ｉｓｓａ等口１证实了ｃｐｃ，岛甲基化表型（ＣｐＧ
ｉｓ—ｌａｎｄ ｍｅｔｈｙｌａｔｏｒ
ｐｈｅ，，ｏｔｙｐｅ。ＣＩＭＰ）的存在，其特征是同时存在的多种基因具
有肿瘤特异性的ＣｐＧ岛甲基化。在细胞遗传过程中子代细
胞拥有与亲代细胞相同的甲基状态，如果这种模式在胎儿发
育时期发生紊乱会增加儿童发生瘤的易感性，在人体衰老的
过程中发生改变则会增加成人发生瘤的危险性。
２抑癌基因甲基化与乳腺癌
启动子区的ＣｐＧ岛的高甲基化导致的抑癌基因转录沉
默，这也可能是癌性增生的最初表现。最早报告启动子区的
Ｃｐｇ岛的高甲基化是视网膜成神经细胞瘤抑癌基因（Ｒｂ），
后来发现的ＣｐＧ岛的高甲基化导致的抑癌基因ＢＲＣＡｌ（乳
腺癌的易感基因）转录沉默∞’７ ｏ。启动子区的ＣｐＧ岛的高甲
基化影响基因包括在细胞周期、ＤＮＡ的修复、致癌物的代谢
作用、细胞间的的相互作用、凋亡和血管的发生，所有这些都
包括在肿瘤的发展过程中哺Ｊ。超甲基化发生在肿瘤发展的
不同阶段和不同的细胞网络，它用基因损害来达到干扰作
用，这种干扰通过超甲基化灭活ＤＮＡ修复基因（ＢＲＣＡＩ）启
动子区的ＣｐＧ岛实现。如此看来ＤＮＡ修复基因的沉默阻
碍了修复基因的错误。因此打开了细胞肿瘤转移的一条道
路。
最近发明的表观遗传学技术已经揭示了ＣｐＧ岛的高甲
基化图谱，这就意味着确定肿瘤启动子区的１００～４００个
ＣｐＧ岛的高甲基化的出现隋】。抑癌基因一方面通过突变，缺
失并与癌基因协同作用导致乳腺癌形成；另一方面在不改变
万方数据