等，进一步诱导原癌基因如ｃ．ＦＯＳ、ｃ－ＪＵＮ和ｃ—ＭＹＣ
应答和转录，促使肿瘤细胞生长和有丝分裂［１１。
３
ＥＴ．１及其受体与妇科肿瘤的关系
３．１
ＥＴ－１及其受体与妇科恶性肿瘤
３．１．１卵巢癌Ｂａｇｎａｔｏ等【９Ｊ用ＲＴ—ＰＣＲ和Ｎｏｒｔｈ．
ｅｌＴｌ杂交检测３０例原发性卵巢癌和８例转移性卵巢
癌ＥＴ－１和Ｅｌ＂＾Ｒ表达，发现１００％的转移性卵巢癌
和９０％的原发性卵巢癌可以检测到ＥＴ—ｌ ｍＲＮＡ表
达，明显高于正常卵巢组织。８４％的卵巢癌可以检
测到Ｅｌ＇ＡＲ ｍＲＮＡ，５０％的可以检测到ＥＴａＲ
ｍＲ—
ＮＡ。免疫组化也证实原发性和转移性的卵巢癌中
ＥＴ一１和ＥＴＡＲ过度表达，但只有４０％表达ＥＴＢＲ。
放射配体研究发现，产生ＥＴ—ｌ的细胞也表达功能性
的ＥＴ＾Ｒ，但是没有检测到特异性的ＥＴＢＲ。
￥ａｎａｌｉ等［１０］人用免疫组化法检测４０例原发性
卵巢癌和８例转移性卵巢癌中ＥＴ－Ｉ、ＶＥＧＦ及其受
体、微血管密度，发现ＥＴ・１表达与卵巢癌血管生成
和ＶＥＧＦ表达相关。用放射自显影技术和原位杂交
可以在肿癯局部检测到有功能的ＥＴＡＲ和ＥＴＡＲ
ｍＲＮＡ表达，特别在肿瘤血管中表达最明显，但
ＥＴＢＲ主要在内皮细胞表达。大部分卵巢癌患者腹
水中可以检测到高浓度的ＥＴ．１，并且与ＶＥＧＦ浓度
明显相关。随后通过体外培养的卵巢癌细胞株发
现，在相对缺氧条件下ＥＴ—ｌ可以通过ＥＴＡＲ刺激
ＶＥＧＦ生成。用上述卵巢癌细胞培养液或卵巢癌患
者腹水（其中可以检测到高浓度的ＥＴ．１）来培养人
脐静脉血管内皮细胞（ＨＵＶＥＣｓ）发现可以明显增强
其迁移能力，但这种血管生成应答可以被ＥＴ－１受体
拮抗剂明显抑制。这些结果表明ＥＴ－１能够直接或
通过ＶＥＧＦ间接地调节肿瘤血管生成而促进肿瘤生
长。
ＶＥＣＦ是肿瘤血管生成重要的因子，而缺氧诱
导因子ｌａ（ＨＩＦ—ｌｅｔ）是许多促血管生成因子包括
ＶＥＧＦ基因表达的调控因子。ＳｐｉｎｅＵａ［１１ Ｊ等通过体
外培养卵巢癌细胞株发现，在缺氧和非缺氧条件下
ＥＴ－１都可以通过提高ＨＩＦ－１ａ的稳定性，同时激活
ＨＩＦ—ｌｅｔ转录，从而增加ＶＥＣＦ表达，而这些效应可
以被选择性ＥＴＡＲ拮抗剂ＢＱｌ２３抑制，表明ＥＴ—ｌ
可以通过ＥＴＡＲ作用于ＨＩＦ－ｌｅｔ，来提高ＶＥＧＦ水平
从而促进肿瘤血管生成。
上皮一间质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ—ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ
ｔｒａｎｓｉ－
ｔｉｏｎ，ＥＭＴ）是肿瘤发生和转移一个至关重要的过程。
Ｂａｇｎａｔｏ等［１２］通过体外培养卵巢癌细胞株来研究
・８９・
ＥＴ．１和ＥＴ＾Ｒ对ＥＭＴ的作用，结果表明了ＥＴ－１和
ＥＴ＾Ｒ可以促进ＥＭＴ，使上皮细胞在形态学上向间
质细胞表型转化，并获得迁移能力。
３．１．２子宫内膜癌Ｓｕｚｕｋｉ等【１３ Ｊ用免疫组化法
研究３２例子宫内膜癌腺癌、５例非典型增生内膜、７
例正常子宫内膜组织中ＮＥＰ及Ｅｌ＂．１表达，发现在
所有组织的间质细胞均可检测到ＮＥＰ表达。在Ｉ
期内膜癌，ＮＥＰ呈强阳性或中等阳性，而Ⅱ、Ⅲ期表
达明显下降。在Ｉ期内膜癌，ＥＴ－ｌ表达很弱，但是
随着肿瘤期别增高而增高。随肿瘤分期增高，ＮＥＰ
表达下降，而ＥＴ—ｌ表达上升，提示ＮＥＰ在调节内膜
癌分化、转化、进展等过程起了一定作用，其作用可
能是通过降解ＥＴ一１来实现。
李楷滨等［１４Ｊ人用放射免疫法检测７９例子宫
内膜癌患者血浆中Ｅｌ＂，发现５６．９６％的患者为阳
性，且阳性率随内膜癌期别增加而升高；癌灶直径≥
２ｅｒａ、淋巴结转移患者陌性率增加；随访１０例复发
者术前ＥＴ均为阳性，复发时伴ＥＴ升高。提示ＥＴ
可能参与了内膜癌的发生、发展过程，且与内膜癌的
转移、复发、病情有密切关系。
３．１．３宫颈癌ＥＴ－１是由ＨＰＶ感染的角化上皮
自分泌产生，而且相对于正常细胞它能诱导更强的
生长应答。Ｖｅｎｕｔｉ等【１５ Ｊ通过体外试验研究，发现
ＨＰＶ阳性的宫颈癌细胞株ＣａＳｋｉ能够表达ＥＴ・ｌ、
Ｅｌ＂＾Ｒ、ＥＴＢＲ
ｍＲＮＡ和分泌ＥＴ－１，而ＨＰＶ阴性的细
胞株Ｃ３３Ａ不能表达ＥＴＡＲ和分泌ＥＴ一１。在ＨＰＶ
阳性的癌细胞，ＥＴ—ｌ和ＥＴＡ Ｒ能够诱导肿瘤细胞有
丝分裂和维持未受刺激的宫颈癌细胞的基础生长
率。随后在ＨＰＶ阳性的宫颈癌细胞使用选择性
ＥＴＡＲ拮抗剂ＡＢＴ－６２７，细胞增殖明显受抑制，基础
生长率也明显降低，但是用ＥＴＢＲ拮抗剂没有效果。
这些结果提示ＥＴ－１参与了ＨＰＶ相关的宫颈癌发
生、发展过程，ＥＴＡＲ拮抗剂可能成为有效的抗宫颈
癌治疗手段。
Ｔｅｒａｕｃｈｉ等【１６ｊ用免疫组化和Ｗｅｓｔｅｒｎ印迹技
术研究宫颈癌细胞ＮＥＰ表达，发现在ＮＥＰ过度表
达的细胞株，ＥＴ．１浓度降低，癌细胞增殖和侵袭能
力明显降低，这种效应可以被特定的ＮＥＰ抑制剂所
阻断。随后研究证实，ＮＥＰ可以阻止裸鼠皮下异种
移植肿瘤的生长，说明ＮＥＰ在宫颈癌中起着“抑癌
基因”的作用，并且其表达情况可能有一定预后意
义。Ｂａｇｎａｔｏ等【１７］通过在裸鼠体内移植异种宫颈
癌细胞，选择性的ＥＴＡＲ拈抗剂ＡＢＴ－６２７能够抑制
官颈癌细胞增殖和血管生成，通过２个周期的治疗，
万方数据