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国际妇产科学杂志２００９年６月第３６卷第３期

ＪＩｎｔＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ，Ｊｕｎｅ２００９，Ｖ０１．３６，Ｎｏ．３

Ｄ３受体、过氧化物酶增殖体激活受体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ

ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒｓ．ａｃｔｉｖａｔｅｄ

ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＰＰＡＲ）等结合形成

异二聚体。这两类受体属于甾体激素受体家族成员，

是配体依赖性转录受体．可调节靶基因的表达［３圳。

其作为配体激活的转录因子。结合于ＤＮＡ上的维Ａ

酸应答元件（ｒｅｔｉｎｏｉｃ

ａｃｉｄ

ｒｅｓｐｏｎｓｅ

ｅｌｅｍｅｎｔ，ＲＡＲＥ），

通过调节靶基因的转录发挥抑制肿瘤细胞生长和诱

导分化的作用。ＲＡＲＥ通常是由两种核心基因序列

ＰｕＧ（Ｇ／Ｔ）ＴＣＡ重复组成［５Ｊ。ＲＡＲ与全反式维Ａ酸及

９一顺式维Ａ酸结合发挥作用，而ＲＸＲ只能与９一顺式

维Ａ酸相结合哺］。ＲＡＲ和ＲＸＲ各有ｄ，ｐ和１３种

亚型，生理情况下，ＲＡＲ吨主要分布于造血组织；

ＲＡＲ—Ｂ的分布以脑和生殖系统为主；ＲＡＲ．１则主要

分布在皮肤及软骨组织。Ｃｈａｌａｂｉ等［７］研究发现，

ＲＡＲ－ｃｔ与维Ａ酸结合后，能明显抑制乳腺癌细胞生

长。ＲＡＲ一仅在雌激素受体阳性细胞系中表达增加，

而ＲＡＲ—Ｂ在雌激素受体阴性细胞系中表达增加。目

前对ＲＡＲ．Ｂ的研究比较详尽，已证实维Ａ酸抑制肿

瘤的发生发展主要由ＲＡＲ一１３决定。ＲＡＲ—Ｂ有４种亚

型，与维Ａ酸有不同的亲和力，具有不同的生物学

功能。其中ＲＡＲ一１３２在维Ａ酸对多种肿瘤的抑癌作

用中起主要作用。ＲＡＲ．１３２的ＤＮＡ甲基化普遍存在

人类的恶性肿瘤中【８１，因此ＲＡＲ．Ｂ２的甲基化状态

可作为恶性肿瘤早期检测的生物标记，ＲＡＲ—Ｂ２表

达缺失是使肿瘤细胞失去正常生长调控的重要原

因［９－１０］。在鼻咽癌患者的上皮组织中，ＲＡＲ一１３２的启

动子区域有８０％可发生甲基化，而在正常上皮组织

中ＲＡＲ—Ｂ２却没有发生甲基化。鼻咽癌发生过程中

ＤＮＡ的甲基化导致了ＲＡＲ—Ｂ２的低表达［１１１。维Ａ酸

可以诱导食管癌细胞系细胞的凋亡，其作用与ＲＡＲ－１３

受体的表达和上调表达密切相关。临床上，维Ａ酸

可用于肿瘤的化学预防。与安慰组相比，可明显减少

食管癌的发生，这些作用与维Ａ酸和ＲＡＲ—Ｂ受体

的相互作用密切相关。

维Ａ酸受体与妇科肿瘤

一、卵巢癌

卵巢癌在女性生殖系统恶性肿瘤中的死亡率最

高，在美国妇女癌症死亡率中位居第五。确诊时大部

分患者已处于晚期．尽管有多种治疗方法。但仍有

６０％一８５％的患者死于肿瘤复发，这种易复发性降低

目前治疗方法的有效性而增加卵巢癌治疗难度’１２】。

维Ａ酸类化合物因其特殊的诱导细胞分化作用。作

为治疗卵巢癌的新药越来越受到关注。已在对卵巢

癌细胞系的大量研究中证实，维Ａ酸对卵巢癌的生

长有抑制作用维Ａ酸的大部分生物效应是由维Ａ

酸受体介导的。有关维Ａ酸受体对卵巢上皮性癌的

研究相对较少，并难以与正常情况下的卵巢上皮内

ＲＡＲ和ＲＸＲ的表达进行对照。主要因为正常卵巢

生发上皮仅为单层柱状上皮，且与卵巢皮质结合紧

密，很难精确取材。Ｋａｉｓｅｒ等‘１３１通过免疫组化研究了

８０例卵巢癌患者癌组织中ＲＡＲ．仅，ＲＡＲ一＾ｙ，ＲＸＲ一仪

和ＲＸＲ．Ｂ的表达情况，并对其与临床特征的相互关

联进行分析。此研究首次系统阐述了卵巢上皮性癌

组织中维Ａ酸受体的表达情况。发现维Ａ酸受体在

大部分卵巢癌中呈高表达，尤其在晚期卵巢癌患者

中。ＲＡＲ一仅高表达与国际妇产科协会（ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ

ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ

ｏｆｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙａｎｄ

ｏｂｓｔｅｒｉｃｓ．ＦＩＧＯ）分期

的晚期密切相关；ＲＡＲ一＾ｙ在卵巢癌不同组织学类型

中有相似的表达水平：ＲＸＲ一仅在大多数组织样本中

呈高表达．但ＲＸＲ－ｅｔ的表达与临床和形态学特征无

明确相关性；ＲＸＲ—Ｂ在大多数肿瘤中呈高表达，ＦＩＧＯ

分期低的肿瘤呈低表达的趋势，但ＲＸＲ—Ｂ与其他临

床或病理学特征无显著关联。Ｋａｉｓｅｒ等的研究为维

Ａ酸作用于卵巢癌提供了分子学理论基础。Ｇｒｕｎｔ等９４］

认为。ＲＡＲ．ｏｒ２是维Ａ酸抗增殖作用的主要调节剂，

ＲＡＲ．ｃｔ２的再表达能使细胞转化逆转、细胞周期停

滞和细胞内维Ａ酸敏感性修复。因此认为，ＲＡＲ—ｅｔ２

是一种肿瘤抑制剂。已在体外实验中证实，维Ａ酸

对卵巢上皮性癌的诱导抑制作用。而此作用可能是

通过维Ａ酸受体的表达实现的．这为以后的基础和

临床研究奠定了基础。

二、宫颈癌

宫颈癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，其发生与

多种肿瘤抑癌基因失活及癌基因激活有关。近年研

究表明，维Ａ酸对宫颈癌细胞有诱导分化作用。维Ａ

酸的信号主要通过其细胞核受体产生。ＲＡＲ分Ｏｔ，Ｂ

和＾ｙ

３型，其中，对宫颈癌研究意义较大的是ＲＡＲ

．Ｂ基因。ＲＡＲ．Ｂ与维Ａ酸类化合物结合，使受体活

化起转录因子功能。人类癌组织及癌细胞株维Ａ酸

信息传递途径的异常主要表现在ＲＡＲ－１３ｍＲＮＡ表达

异常及ＲＡ邸基因对维Ａ酸诱导的反应性丢失上。

Ｎａｒａｙａｎ等［１５１在宫颈癌标本中发现存在抑癌基

因ＣＤＨｌ基因、ＤＡＰＫ基因和ＲＡＲ—Ｂ２基因。这些基

因启动子区域发生去甲基化导致了表达受抑制。进

一步研究表明：在宫颈高分化鳞状上皮癌中ＲＡＲ—Ｂ

基因表达下降，所以，ＲＡＲ．Ｂ基因甲基化在宫颈癌

的形成过程中起到重要作用。Ａｂｕ等¨６１研究认为，维

Ａ酸及维Ａ酸受体可作为宫颈癌的化学预防剂，且对

万方数据