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因此，２０世纪９０年代，美国Ｓｔ．Ｊｕｄｅ

儿童肿瘤研究医院和德国ＢＦＭ协作组

分别将ＡＬＬ分成标危、中危和高危三

组，分组的细化克服了过去分在标危组

中的一些患儿化疗强度不够，而高危组

中的一些患儿化疗过度的弱点。此外，

美国ＣＯＧ研究协作组针对儿童Ｂ系

ＡＬＬ还提出了一个阴组分类系统：即低

危、标危、高危和极高危，这种分类方法

最大的特点是Ｗ辨别｝｝｛复发可能性极小

的患儿，有助于进一步探索对低危患儿

降低化疗强度。

需要特别强调的是，危险度的评价

特别是标危组不是固定的，在早期治疗

反应中需要重新评价。早期治疗反应包

括：①泼尼松（Ｐｒｅｄ）试验治疗第８天外周

血幼稚细胞计数。②诱导缓解治疗第１５

天骨髓幼稚细胞计数，可能出现３种不

同的结果。Ｍｌ：骨髓明显抑制，原淋细

胞＋幼淋细胞＜５％；Ｍ２：骨髓呈不同程

度抑制，原淋细胞＋幼淋细胞５％～

２５％；Ｍ３：骨髓抑制或不抑制，原淋细

胞＋幼淋细胞＞２５％。Ｍ１者提示疗效和

预后良好：Ｍ２者提示疗效较差：Ｍ３者

提示无效，属难治性白血病，必须及时改

换更为强烈的化疗方案。③诱导缓解治

疗第３３大的骨髓白血病缓解情况。④

诱导缓解治疗第３３天和化疗第１２周时

ＭＲＤ水平ｍ。

根据上述指标重新划分危险度，早

期治疗反应好的患儿维持原危险度评估

和治疗强度，提高早期治疗反应不佳的

患儿的危险度级别和治疗强度。这样，

既避免了过度治疗所致的毒副作用，又

防止了治疗／ｆｉ足，改善了预后。

３个体化治疗

目前，儿童ＡＬＬ的治疗目标不仅使

患儿获得缓解、ＥＦＳ甚至治愈，而且要最

大限度减轻化疗对患儿的心、肺、肝、肾

等重要脏器功能的远期影响，提高忠儿

的生活质量。

３．１寻求化疗方案风险与收益的平衡

点在小儿ＡＬＬ危险度分层以前，早期

强烈化疗虽然减低了复发率，但同时增

加了化疗并发症的死亡率以及第二肿瘤

的发生率。２００３年，美国ＣＣＧ针对标

Ｍｏｄｅｍ

Ｐｒａｃｔｉｃａｌ

Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｏｃｔｏｂｅｒ

２００９，Ｖ０１．２１，Ｎｏ．１０

危ＡＬＬ的诱导治疗方案为三药方案

（Ｐｒｅｄ或Ｄｅｘ／ＶＣＲ／Ｌ－ＡＳＰ），没有采用柔

红霉素（ＤＮＲ）：再诱导治疗有３次应用

ＤＮＲ（总量７５ ｍｇ／ｍｚ），左旋门冬酰胺酶

（Ｌ－ＡＳＰ）６次；巩固治疗中没有应用中大

剂量甲氨蝶呤（ＭＴＸ）等治疗。虽然这

个临床研究的方案中仍包括有蒽环类药

物，但诱导和再诱导之外的治疗强度明

显减轻，而且１０６０例患儿６年ＥＦＳ达

到了８１％［１０ｌｏ

从ＢＦＭ研究组的ＡＬＬ系列研究报

道可以发现治疗改变的过程。ＢＦＭ－８６方

案中标危ＡＬＬ诱导方案ＤＮＲ的用量是

４０ｍｇ／ｍ２ｘ４次，而ＢＦＭ．９０方案、ＢＦＭ－９５

方案分别为３０ ｍｇ／ｍ２ｘ４次、３０

ｍｇ／ｍ＇ｘ２

次，诱导期ＤＮＲ的用量减少一半以上，长

期ＥＦＳ分别为８７％、８５％和８９．５％。

因此，国际上所有的协作组都竭力

对标危ＡＬＬ的化疗方案进行调整及优

化，原则是更多地使用抗代谢药［ＭＴＸ、

阿糖胞苷（Ａｒａ．Ｃ）、巯嘌呤（ＭＰ）】，减少或

不用鬼臼类药物、葸环类药物，以期寻求

化疗方案风险与收益的最佳平衡点。

３．２基于ＭＲＤ的再次评价的个体治疗

ＭＲＤ重新界定了儿童ＡＬＬ的缓解标

准为骨髓中自血病细胞＜０．０１％［ＨＩ因

此，传统骨髓形态学检查的定义已经不

能满足临床的指导地位，必须制定基于

ＭＲＤ风险度来再次评价的个体治疗。

上海儿童医学中心进入ＡＬＬ

ＸＨ一９９方案的１９３例新诊治患儿，诱导

治疗第１９天和结束时行骨髓形态学检

查及血液学缓解时用四色ＭＰ－ＦＣＭ豁

测ＭＲＤ。第１９天原幼淋巴细胞ｉ＞０．０５

的５年ＥＦＳ为４２．５９％：１：１４。２８％，而原幼

淋巴细胞＜０．０５的５年ＥＦＳ为

７３．７３％±９．３４％，两组比较差异有统计

学意义妒＜０．０５）：ＣＲ时ＭＲＤ＜１０～、

ｌＯ‘４～１０１与＞１０。的５年ＥＦＳ分别为

８２．４％：ｅ４．４％、２Ｉ．２％±１８．０％、０％差异

亦有统计学意义６０＜０．０１）。因此，诱导治

疗第１９大骨髓幼稚细胞数＞／ｏ．０５在儿

童ＡＬＬ治疗中具有独立的预后价值；诱

导治疗结束血液学缓解时骨髓幼稚细胞

＞ｏ及ＭＲＤ监测在儿童ＡＬＬ治疗中

具有明显的预后价值，应对ｊＣ重新划分

危险程度，并相应的修正化疗方案“。。

Ｐａｎｚｅｒ－Ｇｒｕｍａｙｅｒ等分析６８例经

ＢＦＭ方案诱导均达临床完全缓解的

ＡＬＬ白血病患儿第１５天骨髓的ＭＲＤ。

发现ＭＲＤ≤１０一，５年ＥＦＳ达１００％，而

ＭＲＤ为１０。或≥１０一，只有部分患者持

续完全缓解，部分患者复发“”。

在ｍ。Ｌ．ＢＦＭ．２０００试验方案中，增加

了ＭＲＤ危险度分层：在治疗３３天和１２

周这两点ＭＲＤ检测阴性者为ＭＲＤ－ＳＲ，

在１２周仍可检测到１０１以上肿瘤细胞者

为ＭＲＤ－ＨＲ，１０。以下者为ＭＲＤ一取“”。

总之，在诱导治疗第１５天，约５０％

的患者ＭＲＤ一＜１０一，这部分患者预后良

好。而另一部分患者ＭＲＤ为阳性，虽

然其中大部分患者ＭＲＤ在诱导治疗１

年后会转阴。因此，须观察诱导治疗结

束时及巩固治疗前的ＭＲＤ，根据ＭＲＤ

水平将患者分为不同的危险度，评价预

后进行分层治疗。

３．３根据药物遗传学、药代动力学进行

个性化治疗在ＡＬＬ的治疗中，化疗药

物多根据体重或体表面积给予标准剂

量，但由于个体编码药物代谢酶、载体、

受体和药物靶位的基凶多态性，可影响

药物任体内的分布、效果和毒性，部分患

儿会出现化疗药物的严重毒副反应，直

接威胁患儿的生命及今后的生长发育，

而在部分忠儿又会出现治疗不足引起的

白血病复发。

６．ＭＰ代谢的关键酶——硫代嘌呤

甲基转移酶（ＴＰＭＴ）基因存在３个多态

性多发位点，影响酶的活性，并导致６．

ＴＧＮ浓度过高，造成严重的骨髓和肝毒

性，而ＴＰＭＴ纯合或杂合缺乏忠儿却有

很好的治疗反应ｎ”。

笫七届国际儿童ＡＬＬ工作组于

２００５年在意大利讨论达成以下共识““：

ＴＰＭＴ缺乏的纯合予病人Ｕ服ＭＰ的剂

量应该较常规剂量减少１０％～２０％；由

于有研究显示早晨口服药物析复发风险

增加，冈此推荐晚上口服ＭＰ和ＭＴＸ，

同时最好不进食（尤其是牛奶），以避免其

生物活性受到影响。

３．４

ＣＮＳＬ强烈的全身化疗如大剂量

甲氨蝶Ｉ岭（ＨＤ—ＭＴＸ）、鞘注治疗，可有效

预防ＣＮＳＬ，而头颅放疗却逐渐减少。

（下转第１０５７页）

万方数据