信号最终激活 Caspase 家族蛋白酶 ,致使细胞凋亡。
相关研究表明 ,子宫内膜癌及卵巢癌中 Fas 表达的降
低导致 Fas 介导的细胞凋亡相对减少 ,细胞增殖相对
增加 ,对辐射敏感性下降。

2.1.4 　神经鞘磷脂/ 神经酰胺 ( SM/CM ) 介导的信号
途径

　　大量数据表明 , 神经鞘磷脂 ( sphin gomyeline,

SM) 代谢途径参与细胞凋亡的信号传导 ,SM 的代谢

产物神经酰胺 (ceramide,CM ) 可能是该途径的关键
调节子。另有研究证实有辐射抗性的肿瘤细胞电离
辐射后 ,无 CM 的增加。Hayakawa

[8]

等在对两种卵

巢肿瘤细胞株 NOS

24 和 SKOV23 给予神经鞘磷脂酶

时发现两类细胞均被诱发凋亡。

2.2 　辐射诱导细胞凋亡与细胞周期

　　大多数学者接受这一观点 ,即细胞周期的调控是

辐射敏感性的另一决定因子 ,而细胞周期同细胞的增
殖和凋亡紧密相关。Hunakova

[9\

〗

在体外对卵巢癌

细胞辐射敏感株 CH

21 和辐射耐受株 SKOV23 作放

射处理时发现早期 (6 小时后) 两型细胞均因辐射导
致 G2/M 阻滞 ,但在 24 小时后仅有辐射敏感株 CH

细胞 G2/M 期阻滞。这一研究表明辐射诱导细胞凋
亡与细胞周期的改变能对某些肿瘤细胞的辐射敏感

性作出预测。Ning 和 Knox

[10]

的研究也表明通过延

长 G2/M 期阻滞能够促进辐射诱导凋亡的效果。详
细了解细胞凋亡与细胞周期的关系有利于调节放疗
的分次剂量 ,分次间隔以实现个体化治疗。

2.3 　辐射诱导细胞凋亡与细胞微环境

　　细胞微环境的改变能够影响细胞凋亡的敏感性。

如对凋亡细胞核小体进行裂解的核酸内切酶为

、

依赖性 ,胞内 Ca

、

浓度的降低 ,凋

亡细胞数将减少。与宫颈癌的发生有着高度相关性
的 HPV

216 、18 感染宫颈组织后 ,表达的 E6、E7 蛋白

通过泛素/ 蛋白酶降解 p53, 以抑制细胞凋亡

[11]

。此

外细胞内 PH 值和氧张力与凋亡发生率紧密相关。

3 　细胞凋亡的生物调节与辐射增敏

　　随着对细胞凋亡的信号传导及基因调控的逐步

深入了解 ,采用以基因治疗 ,免疫治疗诱导肿瘤细胞
凋亡 ,增强肿瘤细胞的辐射敏感性将成为肿瘤治疗的
重要辅助手段之一。

3.1 　转基因 (trans gene) 治疗

　　将促凋亡基因通过载体导入肿瘤细胞 ,可获得选

择性的增强肿瘤细胞的辐射敏感性。Ramondetta 等
将腺病毒介导的 p53 、

p21 导入浆液性乳头状子宫内

膜癌 ,结果癌细胞增殖减少 ,凋亡数增加

[12]

。但是我

们必须注意到肿瘤的发生是一个多因素、

多基因、

多

阶段的复杂过程。某些肿瘤的发生是 p53 非依赖性

的 ,若导入 p53 基因则疗效欠佳。目前限制转基因治
疗临床应用因素有 : ①基因导入率低下 ,缺乏靶向性 ;

②基因在人体内表达不高 ,调控难以实现 ; ③发现有

效的治疗基因不多。

　　凋亡素 (apoptin ) 是鸡贫血病毒 (chickenanemia

virus,CAV ) 编码的一种分子量为 136KD 的小分子蛋
白 ,它以 p53 非依赖性途径诱导不同类型肿瘤细胞凋
亡 ,并且不受 bcl

22 抑制 ,而且 apoptin 不诱导人正常

组织细胞凋亡。Apoptin 的这些特征使得它很可能成
为一种极具潜力的抗肿瘤生物制剂

[13]

。

3.2 　反义寡聚核苷酸 ( antisenseoli gonuclotides,

AON )

　　AON 是利用人工合成的反义寡聚核苷酸片段与

DNA 或 RNA 结合阻断目的基因的转录及翻译的进
行。bcl

22 的过度表达是导致肿瘤发生和放化疗耐受

的重要原因之一 ,已有的研究表明通过反义 DNA 或
反义 RNA 可对高表达 bcl

22 的肿瘤进行凋亡的诱导

或逆转肿瘤的耐药性。

　　热休克蛋白 70 ( HSP70 ) 是细胞在高温或应激条

件下产生的一种应激蛋白 ,HSP70 通过下调 p53 及

bax 的表达而显著降低辐射诱导的胸腺及 T 细胞的

凋亡 ,通过对 HSP70 的反义治疗则能够逆转 HSP70
对细胞的“保护作用”,促进细胞凋亡

[14]

。

　　端粒酶由 RNA 与蛋白质两部分组成 ,能以自身

RNA 为模板合成端粒 DNA 并加到染色体末端以维

持端粒长度 ,以达到使细胞无限增殖和抑制凋亡的目
的。其在肿瘤细胞中常常检测得到。Kushner

[15]

等

打破了传统的以癌基因为反义的治疗方法 ,而是对

RNA 端粒酶作反义治疗 ,结果卵巢癌细胞凋亡数增

加 ,而正常组织中的卵巢上皮细胞不受影响。

3.3 　单克隆抗体 ( monoclonalantibod y,McAb )

　　1997 年 11 月美国 FDA 批准 Rituximab ( Ritux

an) 的生产 ,Rituxan 是 DNA 重组人

2鼠嵌合抗体 ,可

识别 CD20 并与之结合促进细胞凋亡。

　　erbB

22 是包括卵巢癌在内的几种肿瘤中过度表

达的一种受体 ,Stackhouse

[16]

等将抗 erbB

22 的单链

抗体导入靶细胞的内质网 , 结果 erbB

22 的产物

P185erbB

22 下调 ,卵巢肿瘤细胞对辐射敏感性提高。

在上皮性卵巢癌组织中 ,Ghahremani 等

[17]

通过使用

抗 Fas 的 McAb, 激活神经鞘磷脂/ 神经酰胺 ( SM/

CM) 介导的信号途径来诱导细胞凋亡。

4 　问题与展望

　　目前对辐射诱导凋亡在妇科肿瘤中的研究多处

于动物模型及体外实验阶段 ,虽已取得一定的成就 ,
但还有许多问题有待解决 :如预测肿瘤对放疗的敏感
性 ,辐射诱导凋亡与预后的关系 ,凋亡敏感群体的内

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肿瘤防治研究

2002

年第

卷第

期