基因型可降低妇女患 EC 的危险 , OR 分别为
0
.
89
(
95
%
C I
,
0
.
62
～
1
.
27
) 和
0
.
43
(
95
%
C I
,
0
.
23
～
0
.
80
) ,并有明显的剂量效应关系 (p t rend
= 0
.
02
) ;
至少具有一个 A
2
等位基因者患 EC 的 OR 为
0
.
78
,
但是没有显著的统计学意义 ,而且该联系不受月经
状态的影响 。研究还发现 C YP
17
基因型与一级亲
属子宫内膜癌或结直肠癌史可能存在交互作用 (p
fo r interactio n
= 0
.
05
)
[ 7 ]
。Berstein 的研究也得出
了类似的结论
[ 6 ]
。在随后的研究中 ,他还发现具有
易感基因型 ( A
1
/ A
1
和 A
1
/ A
2
) 的患者 ,肿瘤组织
中芳香化酶的活性也相对较高 ,并提出了两种可能
的解释 :一是通过产生更多的可转化为雌激素的雄
激素前体物 ;二是高胰岛素血症可刺激卵巢的性激
素合成 并 可 提 高 子 宫 内 膜 细 胞 中 芳 香 化 酶 的 活
性
[ 8 ]
。国内已有 C YP
17
与乳腺癌易感性的研究报
道 ,但是 C YP
17
多态性与子宫内膜癌关系的研究还
未见报道 。
C YP
17
多态性与子宫内膜癌易感性的机制目
前还不能确定 ,可能存在两种可能 : ①激素途径
-
具
有 A
2
等位基因的女性结合 、
排除雌激素的效率较
高 ,因而处于相对较低的雌激素内环境 ,同时还具有
较高的孕激素水平 ,所以患病危险性降低 ; ②非激素
途径
-
主要与胰岛素有关 。研究发现具 A
1
等位基
因者有较高的胰岛素和 C
2肽水平 ,还与胰岛素抵抗
有关 ,这些都是多囊卵巢综合征 ( PCOS) 的典型特
征 ,而 PCOS 是子宫内膜癌已知的危险因素之一 。
3 CYP19
C YP
19
定位在
15
q
12
.
1
区带 ,全长
70
kb ,由至
少
10
个 外显 子 组 成 , 编 码芳 香化 酶 P
2
450
( Aro
2
matase Cytochro me P
450
, P
450
aro m) 。C YP
19
具
有多个多态位点 ,但是其第四内含子下游
80
核苷酸
处的短串连重复序列 (STR) 多态性最受关注 。其重
复单位 为 ( AAA T) n , 多 态 片 断 长 度 范 围
173
～
201
[ 9 ]
。
正常情况下 ,芳香化酶位于人体及哺乳动物的
多种组织中 ,如 :中枢神经系统 、
脂肪组织及其间质
细胞 、
卵巢颗粒及合体细胞等 ,但在许多雌激素依赖
型疾病包括乳腺癌和子宫内膜癌的癌灶中也有表
达 。Keristensen 等首先报道了在乳腺癌患者中 ,等
位基因 (AAA T)
12
过度表达 ,这个研究结果后来又
经过 Haiman 等人的证实
[ 10 ,11 ]
。Berstein 等比较了
85
例子宫内膜癌患者与
110
名健康女性 C YP
19
基
因的多态性 ,发现长片断 ( A
6
/ A
7
) 在患者中的频率
较高 ,而且在绝经后女性中 C YP
19
长片断多态与血
清高雌激素水平密切相关 ,因此认为 C YP
19
多态性
可能是子宫内膜癌的易感因素之一
[ 12 ]
,但是还有待
于其他研究的证实 。
4 COMT
儿 茶 酚
2邻2甲 基 转 移 酶 ( Catechol2O2Methyl2
t ransfera se) 编码基因定位于
22
q
11
,
544
位存在一
个 G →A 的 转 换 , 导 致
158
位 密 码 子 的 缬 氨 酸
(Val) 变为蛋氨酸 ( Met) ,即 Val
158
Met 多态性 ,该
转换可显著降低酶的活性 。由于 COM T 在多巴胺
代谢过程中发挥着重要作用 ,故早期的研究者多关
注 COM T 多态性与精神性疾病之间的联系 。近些
年 ,研究者逐渐认识到了 COM T 在激素代谢及降低
DNA 损伤等方面的作用 。它能催化儿茶酚雌激素
甲基化为甲基雌二醇 ,从而降低 DNA 损伤 ,同时增
加抗增生代谢产物
2
2MeO E
2
的水平 。有研究发现
C YP
1
A
1
和 C YP
1
B
1
可识别雌二醇和甲基雌二醇
作为底物 ,甲基雌二醇是 E
2
的非竞争性抑制剂 ,对
C YP
1
A
1
和 C YP
1
B
1
介导的雌激素氧化过程有负
反馈作用 ,进而降低雌激素介导的 DNA 损伤
[ 13 ]
。
J ennifer 等研究了该限制型片断长度多态与子
宫内膜异位的危险性之间的关系 ,他收集了
281
例
子宫内膜异位病例和
581
名对照 ,比较了三种基因
型 ( H H , LL , HL) 在病例和对照之间的分布 ,未发
现二者之间有显著差异
[ 14 ]
。由于缺乏同类研究的
证实 ,该研究的结果是否真实反映了 COM T 与子宫
内膜异位症的关系还有待进一步探讨 。有两项病例
对照研究分析了 COM T Val
158
Met 多态性与子宫
内膜癌的关系 , 均未发现两者有关联
[ 15 ,16 ]
。虽 然
COM T 与子宫内膜癌关系的报道很少 ,但是鉴于其
在激素代谢过程中的重要作用 ,因而有必要进行更
深入的研究 。
5 CYP1 B1
C YP
1
B
1
定位于
2
p
21
2
22
,包含三个外显子和两
个内含子 。C YP
1
B
1
的代谢产物
4
2羟基雌二醇在所
有雌激素代谢产物中致癌性最强 ,许多动物模型中
都显示
4
2羟基雌二醇与子宫内膜癌发病有关
[ 17 ]
。
4
2羟基雌二醇可以通过其醌类代谢产物与 DNA 结
合 ,引起 DNA 氧化损伤 ;还可以与雌激素受体相结
合对靶细胞发挥雌激素的作用 。
目前已发现 C YP
1
B
1
具有六个多态位点 ,分别
是内含子
1
2
13
位 C →T 、
48
位密码子 C →G 置换 、
119
位 G →T 、
432
位 C →G、
449
位 T →C 及
453
位
A →G。其中第
119
及
432
位密码子的多态与子宫
内膜癌易感性有关
[ 18 ,19 ]
。由于 C YP
1
B
1
多态具有
可遗传性 ,可以引起不同个体间雌激素代谢的变化 ,
・
8
4
4
・
肿瘤防治研究
2005
年第
32
卷第
7
期