无突变热点

其突变散布于整个编码序列中

[ 8 ]

。目前研究发

现

BRCA1

有

300

多种不同的突变及多态现象

其中

88%

为

小的缺失

(

框移

)

、

插入或无义突变

最终导致

BRCA1

编码的

蛋白质合成提前终止从而出现截短蛋白。

BRCA2

基因突变

方式主要是框移引起蛋白截短。大约有

40%

的遗传性乳腺

癌和

5% - 10%

的遗传性卵巢癌伴有

BRCA2

的突变。而在

散发性卵巢癌中

, BRCA2

的突变率仅为

左右。

M arc

等认

为

, BRCA1

和

BRCA2

基因突变是大多数常染色体显性家族

遗传性乳腺癌、

卵巢癌发病的原因

尤其

BRCA2

基因突变与

男性乳腺癌关系更为密切

[ 9 ]

。

2. 2

BRCA

启动子甲基化

BRCA

基因甲基化常发生在

5 ’

端启动子的

CpG

岛

, CpG

岛的高度甲基化被认为是乳腺癌发生的早期事件

[ 10 ]

。研究

认为

, BRCA

基因启动子

DNA

甲基化抑制基因转录导致基因

失活主要是在转录起始阶段抑制基因的表达而导致。有报

道称

, BRCA

突变携带者中有大约

42. 1%

存在

BRCA

基因的

异常甲基化

[ 6 ]

。异常的

DNA

甲基化是一种有用的分子标

记

监测基因启动子甲基化

可以帮助乳腺癌患病风险评估、

肿瘤分型、

早期诊断、

监测对化疗的反应以及判断预后。

2. 3

　杂合性缺失

乳腺癌的发生存在诸多染色体

、

11q

、

13q

、

16q

、

17q

、

18q

、

22q

的杂合性缺失

( loss of heterozygosity,

LOH )

。遗传性乳腺癌中

, BRCA1

基因

LOH

发生率为

36. 4%

- 56. 3% , BRCA2

基因

LOH

发生率为

45% - 61. 5%

[ 11 ]

。贾

卫华

[ 12 ]

等采用聚合酶链反应和聚丙烯酰胺凝胶电泳对

例散发性乳腺癌进行

LOH

检测

结果显示在散发性乳腺癌

中

, 3

人在

BRCA1

区域检出

LOH , 1

例位于

D17S579

位点

, 2

例位于

mpo

位点

杂合性缺失率为

6. 12% ;

另有

人在

BRCA2

区域检出

LOH , 1

例位于

D13S260

位点

, 2

例位于

D13S171

位点

杂合性缺失率为

5. 77%

。另有欧美国家的研

究结果显示

BRCA1

区域的

LOH

多为

30% - 70%

[ 13 ]

BRCA2

区域多为

18% - 50%

[ 14 ]

。

BRCA

相关肿瘤的临床特点与应用

3. 1

　临床特点

BRCA1

突变的遗传性乳腺癌中髓样癌比例较高

且组织

分级上较散发性乳腺癌高

而

BRCA2

突变的遗传性乳腺癌

中则发现小叶癌及导管癌更为多见。

BRCA1

基因突变与浆

液性卵巢癌关系密切

且多为中低分化的浆液性癌。另外

不同地区和种族的人群

BRCA

突变率及突变位点等也有较

大的差异。

5% - 10%

的乳腺癌病例中

以及

岁以下病例

中的

25% - 40%

都存在遗传病史。乳腺癌病例中

, 3% - 8%

的病人是由于

BRCA1 /BRCA2

突变引起

有乳腺癌病史的病

例中

30% - 40%

是由于

BRCA1 /BRCA2

突变引起。

10%

卵

巢癌病人具有遗传易感性。有卵巢癌病史的家族里

80%

的

人具有

BRCA1

突变

, 15%

具有

BRCA2

突变。对于

BRCA1

基因突变携带者其卵巢癌的年龄累计发生率在

40% - 50% ,

而对于

BRCA2

基因突变携带者其卵巢癌的年龄累计发生率

在

20% - 30%

[ 15 ]

。有研究表明

患有卵巢癌的

BRCA2

突变

携带者要比

BRCA1

携带者以及非特异基因携带者存活率更

高些

但是其病因学尚未明了

[ 16 ]

。体外研究和动物在体研

究表明

, BRCA1

或

BRCA2

基因突变携带者对离子辐射比较

敏感

很可能会由辐射造成乳腺癌发病

[ 17 ]

。

BRCA

相关的乳

腺癌更易扩散

腋窝淋巴结浸润较多。流式细胞仪及显微分

光光度计作

DNA

定量检测发现

, S

期细胞增多

, DNA

含量增

加

非整倍体细胞增多。此外

有研究发现

BRCA1

突变的乳

腺癌患者雌激素受体和孕激素受体的阳性率要比对照组低。

3. 2

　基因筛查

目前为止

, BRCA

基因突变检测仅限于有强烈遗传家族

史的人群

包括

岁之前的一级亲属患乳腺癌

, 50

岁之前患

双侧乳腺癌

任何年龄

个或

个以上一级亲属患乳腺癌。

筛查较高频率的突变形式

或对外显子

进行筛查

也有筛

查全部外显子和邻近内含子的全序列监测法

但均存在漏洞

的可能性

所以在判断结果时必须综合分析。聚合酶链反应

单链构像多态性分析

( PCR - SSCP)

和

DNA

直接测序可作

为乳腺癌检测等位基因以及判断个体在某一突变热点位点

是否发生变异的最常用的简易手段。

3. 3

　监测

乳腺癌监测内容包括

: 18

到

岁开始每个月进行一次

乳腺自检

养成习惯并熟悉正常乳腺组织结构特性

;

从

到

岁开始每年或每半年一次由临床医师对乳腺进行检查

阶

段性选择接受乳腺钼靶

线摄片。对于伴有

BRCA1

和

BRCA2

基因突变未患乳腺癌的人群尤其是

岁以上的女

性

专家建议每年进行乳腺

线摄片

尽管

Leach

等认为对

于年轻女性来说

应用乳腺

线摄片检测乳腺癌发生并不很

敏感

但逆向增强乳腺磁共振筛查已经被证实能够在乳腺癌

高危人群中较早的监测出疾病的发生

能够在腋淋巴结没有

发生转移时检测出疾病的发生

该方法对于检测乳腺恶性肿

瘤的敏感度达到

93%

以上

[ 18 ]

。

3. 4

　治疗

对于被证实是遗传易感性基因突变携带者的人群

目前

多采用密切随访、

定期检查、

回避各种不利因素、

进行化学预

防、

做预防性切除术以及基因治疗等。

3. 4. 1

　外科预防治疗 　

M eijers Heijboer

等对

139

例有

BRCA1

或

BRCA2

基因突变但无乳腺癌的妇女进行了长期研

究发现

预防性乳腺切除是目前控制

BRCA1

或

BRCA2

基因

突变携带者发生乳腺癌的最有效方法

[ 19 ]

。有研究结果显

示

卵巢切除可以使携带

BRCA1

基因突变妇女乳腺癌的发

生率下降大约

50% ,

但对

BRCA2

基因突变携带者的效果不

明显。应用双侧乳腺切除术的外科治疗至少能够降低乳腺

癌的发病率

90%

以上

应用双侧卵巢切除术对于乳腺癌高危

人群能够降低乳腺癌发病率大约

50%

[ 20 ]

。有研究表明

第

一胎足月产年龄较小的妇女并不能保护

BRCA

基因突变的

携带者不发生乳腺癌。虽然如此

, BRCA

基因突变的携带者

选择预防性卵巢切除作为乳腺癌和

或卵巢癌降低发病风险

的策略应该在

岁之前完成分娩

只有这样这种预防形式

才更为有效

[ 21 ]

。有两个或更多一级或二级亲属具有卵巢癌

或者卵巢癌和乳腺癌并发家族史的妇女在完成分娩之后应

该立即行预防性的卵巢切除术来降低卵巢癌的发病风
险

[ 15 ]

。

BRCA

携带者、

具有乳腺癌病史、

乳腺原位管癌、

乳腺

活组织检查阳性、

或者是有卵巢癌家族史者为了降低其癌症

发病风险

更应该接受外科手术治疗

[ 22 ]

。当然

这样不可避

免地影响了病人身体的完整性

[ 23 ]

。

3. 4. 2

　化学预防治疗 　化学预防是目前的热点话题

有研

究认为口服避孕药能够降低卵巢癌发病风险

[ 23 ]

。

King

等

[ 24 ]

研究发现对于尚未发生乳腺癌但携带

BRCA2

基因突

变的妇女

在服用三苯氧胺后乳腺癌的发生率可降低大约

・

现代肿瘤医学　

2008

年

月　第

卷第

期