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的拼接区，５例突变位置在ｌ １号外显子和内含子与外显子之
间拼接区上，并认为筛查ＢＲＣＡｌ基因突变对于乳腺癌患病风
险评估、早期诊断等具有重要临床意义。利用ｃＤＮＡ芯片技
术检测组织细胞的基因表达谱对ＢＲＣＡｌ或ＢＲＣＡ２基因突变
的预测准确率可达１００％和９６％【２“１。
周守君等¨州选择乳腺癌患者的体细胞、癌组织进行
ＢＲＣＡｌ基因的突变位点及其蛋白表达研究，结果表明ＢＲＣＡｌ
蛋白在乳腺癌组织中表达下降，且与复发呈负相关，低表达者
生存期缩短。ＢＲＣＡＩ蛋白定位亦有差异，良性乳腺组织主要
位于细胞核，而且癌组织中细胞核、胞质均见明确的表达。
ＢＲＣＡｌ相关乳腺癌组织学分级较高、细胞分裂增殖活跃、侵
袭性较强。这些研究给了我们一个重要的启示：ＢＲＣＡｌ对乳
腺癌的抑制作用可能是通过其蛋白对其它基因的表达及细胞
分化、增殖的调控实现的。正常情况下ＢＲＣＡｌ对细胞的分
化、增殖具有相当强的调控和抑制作用，而且抑制作用与
ＢＲＣＡｌ蛋白在细胞核中的表达水乎呈平行关系；当ＢＲＣＡｌ
发生基因突变使其蛋白表达结构异常或表达水平下降，致使
抑制功能灭失或减弱，或者造成ＢＲＣＡｌ蛋白合成减少，或者
合成后无法进入细胞核发挥其基因调控作用而在胞质中滞留
时，即可能导致乳腺细胞异常分化和过度增殖而发生癌
变‘１。”。
３
ＢＲＣＡ２蛋白在乳腺癌中的表达及其作用机制
ＢＲＣＡ２突变基因携带者的乳腺癌发病风险与ＢＲＣＡＩ突
变基因携带者相同，已发现１／３的家族性乳腺癌患者可以检
测出ＢＲＣＡ２突变。与ＢＲＣＡｌ不同的是ＢＲＣＡ２突变基因的
男性携带者也有较高的乳腺癌发病风险。在男性乳腺癌家族
中，其突变发生率高达８０％，遗传性ＢＲＣＡ２基因突变同样使
女性乳腺癌危险性升高，并且与乳腺癌组织学分级高有关。
还有资料表明在２５％的散发性乳腺癌患者中可检出ＢＲＣＡ２
突变，提示ＢＲＣＡ２突变与散发性乳腺癌也有关系¨“Ｊ。
研究认为，在有遗传背景的乳腺癌中，ＢＲＣＡ２的突变发
生率与ＢＲＣＡｌ相似。目前对于ＢＲＣＡ２的研究相对较少，结
果提示，ＢＲＣＡ２突变在散发性乳腺癌中有一定比例的发生，
在乳腺癌的发生发展中具有一定作用。在遗传性乳腺癌中，
ＢＲＣＡ２基因突变与乳腺癌组织学分级有关‘５－８，１３。引。
４乳腺癌中ＢＲＣＡ基因突变与临床病理学的关系
有些研究发现：ＢＲＣＡｌ和ＢＲＣＡ２基因突变携带者的乳
腺癌的病理学特征有一些差异。例如ＢＲＣＡｌ突变者细胞异
型性明显，腺管形成少，肿瘤分级高，有丝分裂指数高，间质淋
巴细胞浸润多，其中髓样癌比例较高，通常ＥＲ、ＰＲ阳性率较
低，ｐ５３阳性率较高；ＢＲＣＡ２突变者小叶癌和导管癌较多见，
肿瘤分级较高，腺管形成较少，大多数病例ＥＲ、豫阳性ｌｌ。Ｊ。
但此观点尚有待更多观察证实，也不能作为判断有无ＢＲＣＡ
突变的依据。国外一些研究表明ＢＲＣＡｌ相关的家族性乳腺
癌与更高的组织学分级和增殖活性明显相关，提示预后较非
家族性乳腺癌更差Ⅲ－１９］。
在ＢＲＣＡ相关的乳腺癌中，癌前病变的发生率增加。
Ｋａｕｔｆ等啪１研究２４例预防性乳腺切除标本，以４８例元已知癌
变素质的尸检标本作为对照，发现在有ＢＲＣＡ突变妇女的预
・９ｌ・
防性切除的乳房标本中有导管原位癌、不典型导管增生、小叶
原位癌、不典型小叶增生等高危病变，均比对照组常见。在
ＢＲＣＡ突变携带者的乳腺标本中检测到的高危病变的近似值
差异率（ｏｄｄｓ ｒａｔｉｏ）为１２．７％（９５％可信限为３．１—５２．４％），
可见具有ＢＲＣＡ突变的妇女预防性乳腺切除标本中有恶变危
险性的病变比较常见，提示遗传性乳腺癌具有浸润前期的阶
段，通过积极的检测可以早期发现，加以预防。
具有ＢＲＣＡ突变的妇女发生卵巢癌和腹膜癌等肿瘤的风
险增加。ＢＲＣＡｌ和ＢＲＣＡ２在家族性乳腺癌卵巢癌综合征中
是一种抑癌基因，在家族性乳腺癌患者伴有ＢＲＣＡ突变时，发
生卵巢癌、腹膜癌的危险性也增加。Ｐｉｕｒａ等【２ｕ报道１例
ＢＲＣＡｌ １８５ ｄｅｌ
ＡＧ突变携带者，连续发生乳腺癌、卵巢微乳头
状浆液性癌和腹膜乳头状浆液性癌３种肿瘤，免疫组化标记
证实三者都是原发性的。ＢＲＣＡ２突变也可能与卵巢癌肉瘤
有关。Ｓｏｎａｄａ等僻１报告１例卵巢癌肉瘤，发现在癌和肉瘤两
种组织成分中都有野生型ＢＲＣＡ２ａｌＩｅｌｅ的克隆性丢失，认为遗
传性卵巢癌肉瘤可能来源于ＢＲＣＡ２突变，两种组织成分可能
起源于相同的祖代细胞（ｐｒｏｇｅｎｔｉｔｏｒ ｃｅｌｌ）。ＢＲＣＡｌ携带者发
生对钡ｔＪ，Ｌ腺癌、前列腺癌和结肠癌的比例也较高。因此对于
携带ＢＲＣＡ突变的乳腺癌患者应加强随访，警惕卵巢等器官
的癌变。
５
ＢＲＣＡ与其他基因的关系
乳腺癌的发生是多种基因突变协同作用的结果。在
ＢＲＣＡＩ和ＢＲＣＡ２相关的乳腺癌中，与凋亡相关的ｂｃｌ．２基因
表达水平下降。Ｆｒｅｎｅａｕｘ等旧１研究１６例有ＢＲＣＡｌ突变和４
例有ＢＲＣＡ２突变的乳腺癌，以无ＢＲＣＡ突变的妇女做对照，
用免疫组化技术检测乳腺癌中ｐ５３和ｂｃｌ－２基因产物。在
ＢＲＣＡｌ相关的肿瘤中核分裂数和凋亡指数均高于对照组。
ｂｃｌ－２的阳性率在ＢＲＣＡｌ相关的乳腺癌中低于无ＢＲＣＡｌ突变
者，表明在大多数ＢＲＣＡｌ相关的乳腺癌中ｂｃｌ－２低表达。在
ＢＲＣＡｌ相关的致癌机制中ｂｃｌ－２可能是一个靶基因，其下调
可以解释在ＢＲＣＡｌ相关乳腺癌中凋亡指数和细胞增殖率的
增加。
蓝海等¨¨用免疫组化技术（ＳＰ法）检测乳腺癌中ＢＲＣＡｌ
和ｐ５３蛋白的表达情况，发现在家族性乳腺癌中ＢＲＣＡｌ阳性
者中有５７．７％病例ｐ５３阳性，非家族性乳腺癌ＢＲＣＡｌ阳性病
例中仅４０．０％ｐ５３阳性，表明ＢＲＣＡｌ与ｐ５３突变有显著相关
性。ｐ５３突变可能为ＢＲＣＡｌ突变的一个步骤。Ｇｏｆｌｆｉｎ等【２４ ３研
究也证明ＢＲＣＡｌ可与ｐ５３相互作用，他们通过１０年随访发
现ＢＲＣＡｌ突变与ｐ５３过表达使患者预后更差。ＢＲＣＡ基因突
变与ｐ５３基因突变在癌变机制上具有协同作用，ＢＲＣＡｌ蛋白
能与ｐ５３上的特异序列相互作用，其过度表达会抑制ＥＲ的活
化，在与ＢＲＣＡｌ相关的肿瘤中往往有ｐ５３突变和ＥＲ阴性。
推想ＢＲＣＡｌ可能在较大程度上依赖ｐ５３或ＥＲ而发挥其肿瘤
抑制作用。杨举伦等¨４０在乳腺癌病例中同时检测ＢＲＣＡｌ、
ＢＲＣＡ２、ｐ５３、ＰＴＥＮ、Ｒｂ等基因蛋白的异常表达，发现有
４４．６％的病例可以检测到两种基因的异常表达，表明多种抑
癌基因的失活共同参与了乳腺癌的发生。笔者也观察到类似
表现‘６１。
万方数据