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２．２

ＭＡＰＫ／ＥＲＫ途径

Ｉｎｔｅｇｒｉｎ（整合素）可以激活

特定的丝裂原活化蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ

ａｃｔｉｖａｔｅｄ

ｐｒｏ—

ｔｅｉｎ

ｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ），尤其是细胞外信号转导激酶

（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ

ｓｉｇｎａｌ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄ

ｋｉｎａｓｅ，ＥＲＫ）通路。

ＥＲＫ途径的经典通路为ＲＰＴＫ—ｒａｓ—ｍｆ－ＭＥＫｌ／２．

ＥＲＫｌ／２，主要功能是介导有丝分裂信号向胞核转

导，调控细胞生长，这一通路的持续激活表达还与细

胞迁移有关¨“。ＰＴＥＮ有选择地抑制ＥＲＫ激活的

ＭＡＰＫ途径，其主要作用机制有下列几点：①ＰＴＥＮ

基因的表达可以抑制ＭＡＰＫ中ＥＲＫ的活化，不受整

合素和生长因子的影响；②ＰＴＥＮ基因的表达抑制了

Ｓｈｃ的磷酸化和Ｒａｓ的活动，而表皮生长因子受体的

磷酸化则不受影响；③通路的下游成分ＭＥＫｌ过表

达可以拮抗ＰＴＥＮ对细胞正常扩散的生物效应；

④ＰＴＥＮ对Ｒａｓ的抑制作用可以由活性Ｒａｓ的表达

来克服‘１

３１。

２．３

ＦＡＫ途径

灶性粘连激酶（ｆｏｃａｌ

ａｄｈｅｓｉｏｎ

ｋｉｎａｓｅ，ＦＡＫ）是整合素介导的信号转导途径中一个

至关重要的分子，位于细胞膜，介导细胞与细胞外基

质的黏附。整合素通过与细胞外基质作用而被活

化，导致ＦＡＫ酪氨酸磷酸化水平增高，并增加了其磷

酸激酶的活性。ＦＡＫ再作用于丝氨酸、ＭＡＰＫ和磷

酸酶，最终导致某些关键因子磷酸化水平的改变及

相关基因的表达。Ｔａｍｕｒａ等¨４｜，发现ＰＴＥＮ自身的

磷酸酶活性可以抑制ＦＡＫ介导的细胞转移及生长。

ＰＴＥＮ可以通过几种不同的通路对ＦＡＫ进行调节：

①ｐｌ

３０Ｃｒｋ联系底物（ｐｌ

３０Ｃｒｋ．ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｓｕｂｓｔｒａｔｅ，

ｐ１３０Ｃａｓ）是ＦＡＫ的下游调节者，ＰＴＥＮ可通过使

ＦＡＫ去磷酸化来下调ｐ１３０Ｃａｓ，从而抑制细胞的浸

润、转移。②ＰＴＥＮ也可通过使ＦＡＫ去磷酸化来抑
制Ｐ１３Ｋ的活性，从而抑制Ｐ１３Ｋ／ＰＫＢ通路。这也说

明ＰＴＥＮ可以同时作用于ＰＩＰ，和Ｐ１３Ｋ两处水平来

调节Ｐ１３Ｋ／ＰＫＢ信号转导通路‘ｔ５．１６］。

３

ＰＴＥＮ对肿瘤的作用

ＰＴＥＮ对肿瘤的作用主要有以下几个方面：①促

进细胞周期阻滞；②诱导细胞凋亡；③抑制细胞黏

附、迁移。ＰＴＥＮ控制细胞周期的重要机制是它能特

异性诱导细胞周期素依赖激酶（ｃｙｃｌｉｎ．ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ

ｋｉｎａｓｅｓ，ＣＤＫｓ）抑制因子ｐ２１、ｐ２７和ｐ５７０１７］。ｐ２１可

有效地抑制ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６，还可与ＤＮＡ聚合酶

８竞争性结合增殖细胞核抗原，使ＤＮＡ复制受阻，细

胞停滞于Ｇ．期。ＰＴＥＮ诱导细胞凋亡与其磷酸脂

酶的特性有关。ＰＴＥＮ通过信号转导通路Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ

使Ａｋｔ脱磷酸，降低磷酸化Ａｋｔ水平，Ａｋｔ能降低凋

亡因子，增强抗凋亡蛋白的活性。活化的Ａｋｔ能磷

酸化Ｂｃｌ－ｘＬ／Ｂｅｌ－２相关死亡启动子ＢＡＤ，ＢＡＤ通过

磷酸化Ｂｃｌ－２家族而抑制凋亡。在ＰＴＥＮ抑制ＦＡＫ

途径中，ＦＡＫ本身与细胞持续性的定向迁移有关，

而Ｓｈｃ（通过ｃＤＮＡ克隆筛选到的编码ＳＨ结构域的

基因的蛋白产物）则与细胞的随机迁移有关，而

ＰＴＥＮ使ＦＡＫ和Ｓｈｃ去磷酸化，继而抑制了细胞黏

附、迁移。

４与乳腺癌相关的ＰＴＥＮ基因研究进展

４．１乳腺癌中的ＰＴＥＮ基因突变与缺失ＰＴＥＮ与

乳腺癌相关的依据最先来自对多发性错构瘤综合

征的研究。该病的易感基因定位在１０ｑ２２—２３，与

抑癌基因ＰＴＥＮ的定位相近。Ｂｏｎｎｅａｕ等¨副通过对

乳腺癌的ＰＴＥＮ基因突变研究发现，突变多发生在

外显子５，７处，外显子５突变常导致磷酸酶活性丧

失，从而影响抑制肿瘤生长的功能。有研究表

明－－引，患有错构瘤综合征的女性患者发生乳腺癌

的风险概率为２５％～５０％，远高于正常女性人群。

散发性乳腺癌与错构瘤综合征相关性乳腺癌相比，

ＰｒｒＥＮ基因的突变频率并不很高。Ａｌｉ等Ｅ２０］对１

１６

例散发性乳腺癌患者的分析结果显示ＰＴＥＮ基因的

突变率仅为５％，但ＰＴＥＮ基因的杂合性丢失率却

相对较高。Ｔｅｎｇ等旧川通过大样本研究，发现在乳

腺肿瘤标本中，杂合性丢失发生率为４８％，且发现

２例移码突变，１例框架内丢失。在乳腺癌细胞株

中杂合性丢失发生率为６４％，１株移码突变，２株无

义突变，其发生率超过了原发肿瘤，这可能与被检

测的肿瘤组织的相对纯度有关。在分析乳腺癌中

ＰＴＥＮ蛋白的表达与腋窝淋巴结转移之间的关系

时，发现乳腺浸润性导管癌中存在着ＰＴＥＮ蛋白表

达降低，乳腺浸润性导管癌组织中ＰＴＥＮ蛋白低表

达与腋窝淋巴结转移有关；ＰＴＥＮ蛋白表达有可能

成为评估乳腺浸润性导管癌浸润、转移的指标之

一悼引。这也提示，ＰＴＥＮ蛋白可能与乳腺癌的预后

有一定相关性。ＰＴＥＮ蛋白表达缺失在乳腺癌中较

为普遍，而且ＰＴＥＮ蛋白表达缺失与不利的预后因

素包括雌孕激素受体缺失、淋巴结转移，以及乳腺

癌存活率明显相关，即ＰＴＥＮ蛋白表达缺失常与乳

腺癌预后不良相关ⅢＪ。

４．２

ＰＴＥＮ对乳腺癌细胞的抑制作用ＰＴＥＮ基因

被认为是一种重要的抑癌基因在许多研究中已被证

实。ＰＴＥＮ在乳腺癌细胞中的抑制作用非常明显，而

这种抑制作用主要表现在ＰＴＥＮ蛋白的磷酸酶活

性¨“。在Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ途径中，ＰＴＥＮ通过ＰＩＰ，脱磷酸

使ＰＩＰ：向ＰＩＰ，的转化发生逆转，抑制了Ｐ１３Ｋ的磷

酸化作用，从而拮抗Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ通路，导致转位到亚

细胞膜的Ａｋｔ减少并继发了Ａｋｔ活化下调，从而发挥

其抑癌作用。另外，还有学者发现，ｍＮ对乳腺癌

万方数据