A群脑膜炎球菌多糖结合疫苗的研制2000
杨丽华
(长春生物制品研究所，长春130062)李风祥(中国药品生物制品检定所，
本试验制备的
A群脑膜炎球菌多糖结合疫苗的理化特性及免疫特性与国内外文献报道结果一致。制备的结合疫苗可诱导出高水平的保护性A群脑膜炎球菌多糖抗体
和
TT抗体。结合疫苗具有很好的免疫原性和安全性。制备工艺稳定，重复性好，可批量生产。本试验为进一步临床评价结合疫苗的人群免疫效果提供了实验基础。本
试验选用
Tr作为载体蛋白，因为这种蛋白目前已经标准化，作为载体蛋白的同时兼有预防伤风感染的作用，而用TT
“
”
蛋白对于已经建立起的免疫程序和 自然 免疫
并不产生干扰
A
群脑膜炎球菌多糖结合疫苗的制备熊慧玲 成都生物制品研究所
预防
A群脑膜炎球菌引起的脑脊髓膜炎，我国目前采用A群脑膜炎球菌多糖疫苗，而疫苗接种后，小于1岁的婴儿，即使加强接种产生的抗体只能维持1年，1～
1．5岁半的婴幼儿，加强后只能维持2年，1．5～2岁的幼儿，接种1针维持不到1年_l1 。wHO指出，按目前的免疫程序，婴儿在出生后5年内至少需要免疫接种
4
次才可提供中度抗体水平 一。说明
A群脑膜炎球菌多糖疫苗在婴幼儿中，尤其在2岁以下，免疫原性低，即使产生抗体，抗体水平也不能长久保持。因而提高疫苗
免疫原性，使它能对各年龄组，尤其
2岁以下婴幼儿提供高水平的长期保护作用，有特别重要的意义。b型流感嗜血杆菌结合疫苗的成功研制和应用给我们以深刻
的启示。和流感嗜血杆菌荚膜多糖一样，
A群脑膜炎球菌多糖为半抗原，为非T细胞依赖性抗原，当与蛋白结合后，可转化为T细胞依赖性抗原，可刺激机体产生高
水平的保护抗体，重复接种有记忆抗体产生 因此，我们进行了
A群脑膜球菌多糖结合疫苗的研制，并对经中国药品生物制品检定所检定合格的连续3批
2003
流行性脑脊髓膜炎
(流脑)被发现并确认已有l00多年．尽管对此病已有有效的预防和治疗措施，但它仍是一种急性传染病．而且病死率高、继续威胁着人类，尤其
是儿童的身体健康。我国目前使用的预防制品是
A群脑膜炎球菌多糖疫苗，该疫苗对4岁以上儿童有很好免疫效果，对幼儿免疫效果较差，保护时问较短。而脑膜炎
球菌多糖与一种蛋白载体连接构成结合疫苗．可增强其对幼儿的免疫回忆反应，提高预防效果
⋯
“
。卫生部成都生物制品研究所已研制成功
A群脑膜炎球菌多糖结
”
合疫苗 ，并由中国药品生物制品检定所、卫生部成都生物制品研究所、江苏省疾病预防控制中心联合于
2002年l0月～2003年1
“
月在江苏省射阳县进行的
A群脑膜
”
炎球菌多糖结合疫苗临床研究 已圆满结束。现将婴幼儿接种
A
群脑膜炎球菌多糖结合疫苗的安全性报告如下
本次临床试验表明，
3～4月婴幼儿接种A群脑膜
炎球菌多糖结合疫苗具有良好的安全性，但由于该疫苗首次应用于人群，在大规模推广接种前，仍需对其安全性进一步进行观察
C群脑膜炎球菌结合疫苗的质量控制与生产的科学挑战2004
世界卫生组织
(WHO)生物制品标准化专家委员会于1976年通过了脑膜炎球菌多糖疫苗的建议，并于1978年和1981年进行了修订。在临床研究中，疫苗的有效率
至少达
9O% ，证明其在疫苗接种计划中高度有效。然而，不能在幼婴中诱生保护性应答或免疫记忆制约了其在英国婴儿免疫接种计划中的应用。随着b型流感杆菌
(Hib)结合疫苗的成功引入，C群脑膜炎球菌(MenC)荚膜多糖结合疫苗的研究取得了显著的进展。临床对照试验已证实它们在所有年龄组中均可诱生针对MenC多
糖的保护性水平的抗体，并且作为
T细胞依赖性抗原，能诱导免疫记忆和抗荚膜抗体的亲和力成熟。英国引入MenC结合疫苗后，证实该疫苗可提供保护性免疫 。
WHO已经制定了有关这些新疫苗生产和检定的建议。
脑膜炎球菌是细菌性脑膜炎和败血病的重要病原。根据荚膜多糖在化学和血清学上的不同，脑膜炎球菌可分为若干群，其中
A、B、C、Y、Wl35群对人致病。A
“
群在 脑
”
膜炎地带 国家引起疾病广泛流行，而其它
4群则引起地方性疾病和世界范围内的局部爆发。尽管C群分离株在学生和新兵中引起爆发对青少年脑膜炎球菌病发生率
不断上升起一定的作用，但其引起的疾病主要发生在婴儿。
一种理想的疫苗应该能提供抗所有
5个致病血清群的广谱保护作用，但研制所面临的主要障碍是荚膜抗原的免疫生物学特性。自20世纪70年代以来，二价(A与C
群
)和四价(A、C、Y与Wl35群)多糖疫苗得到广泛应用。20世纪60年代开展的研究证实抗体依赖的补体介导的裂解作用是抗脑膜炎球菌的主要免疫保护机制。多糖疫
苗能在免疫
成熟者中诱生良好的杀菌抗体应答，可有效用于控制流行和局部爆发，并向一些高危群体
(如学生、新兵)提供免疫保护。WHO生物制品标准化专家委员会于1976
年通过了脑膜炎球菌多糖疫苗的建议，并于
1978和1981年进行了修订。然而，单纯的多糖疫苗有严重的缺陷：免疫原性与年龄相关；再次接种不能诱生加强应
答。
Hib与肺炎球菌疫苗的经验已证实通过化学方法将多糖与蛋白载体结合能提高免疫原性，并诱生T细胞依赖的抗多糖应答。已研制了许多能刺激T细胞依赖性抗体产
生的不同
MenC结合疫苗。第一种基于已证实的免疫原性而非临床效力的MenC结合疫苗于1999年在英国获得批准。批准的主要依据是：(1)Gotschlich等的研究
证实血清杀菌活
。此后包括欧洲在内的其他国家也将
MenC结合疫苗纳入免疫接种计划。此外，许多疫苗制造商正在开发包括MenC结合疫苗在内的联合疫苗。因此，wHO决定起草
有关这类新疫苗的质控和生产建议，并希望以此作为其他含
A、Y、Wl35群多糖的新脑膜炎球菌结合疫苗和多价联合疫苗的基础。。MenC结合疫苗的质控和生产建
议已于
2001年l1月得到wHO生物制品标准化和控制专家委员会批准
含有脑膜炎球菌多糖结合疫苗的联合疫苗作为英国婴儿免疫接种计划的补充，
MenC结合疫苗的引入适用于为有效疫苗接种而将儿童疫苗进行联合的需要。的确，
目前正在研制的疫苗配方由包含
MenC结合疫苗在内的多种疫苗组成。然而，与单用Hib结合疫苗相比，将Hib多糖一蛋白结合疫苗制成联合疫苗，或注射前即刻
与另一种疫苗混合，
或同时与另一种疫苗于不同部位注射时，
四价(A,C,Y,W-135)脑膜炎球菌多糖-白喉结合疫苗与四价多糖疫苗在 2-10 岁儿童中安全性及免疫原性对比观察 2005【英】作者认为四价脑膜炎球菌多糖结合疫苗
对
2－10 岁儿童是安全的并且具有很好的耐受性
WHO关于脑膜炎球菌多糖和多糖结合疫苗的意见书2002
疫苗控制的理由
:奈瑟氏脑膜炎球菌是世界上细菌性脑膜炎的最常见病原，是唯一能引起脑膜炎大流行的细菌，脑膜炎球菌病的迅速发展常在1或2天内导致死亡，