研发阶段的研究内容, 可以说药学研究结果在相当
大的程度上决定了对于后续非临床和临床试验研究

的技术要求。因此, 任何企业如果进行仿制性生物
药物的研发并期望减少耗资巨大的非临床和临床试

验, 则应高度重视药学研究工作, 并以之作为整体
研发工作的重要基础。

国内外生物仿制药药学申报资料要求简介

就药学方面的技术资料要求来讲, 生物仿制药

的研究内容与其他生物产品包括创新性产品并无很

大不同, 只是更加强调与已上市产品的比较性研
究。在这一点上国内外的相关法规和技术指南是基
本一致的。

国内现行

5药品注册管理办法6 附件三中对于

各类生物制品的申报资料项目和内容有明确的要
求。根据该要求, 对于各类仿制性生物药物均需提
供全面的药学研究资料, 包括药学研究综述、生产
用原材料研究资料、原液或原料生产工艺的研究资

料、制剂处方及工艺的研究资料、质量研究资料、
试制品的制造和检定记录、制造和检定规程及起草

说明、稳定性研究资料等。在质量研究方面, 尚需
提供与国内外已上市销售的同类产品比较的资料。

欧盟于 2006 年发布了关于生物仿制药质量研

究的技术指南。该指南主要涉及生物仿制药物的生

产过程和质量比较研究中的问题, 具体包括参比品

( reference product ) 的选择、分析方法、理化特
性、生物活性、纯度和质量标准等内容, 其主要技
术观点和原则要求包括:

( 1) 生物仿制药需与参比品 ( 已上市同产品)

进行广泛的比较性研究, 以证实二者在质量及安全
有效性方面的相似性。

( 2) 通常认为进行生物仿制药开发的生产商不

可能获得所有关于参比品的必要技术信息, 因此不
可能与参比品进行完全彻底的比较。但是, 所进行
的比较研究工作一定要能支持其所做出的结论。根

据分析方法的敏感性和质量比较的全面性, 可以考
虑适当减少对于非临床和临床试验数据的要求, 从
而不必按照新药的要求进行所需的全部试验。

( 3) 对于生物仿制药, 注册申请人需要提供符

合现行法规要求的全部的质量研究资料, 另外尚需
单独提供一份与被仿制品的比较研究资料。

( 4) 生物仿制药物的质量在一定程度上取决于

企业自己特定的生产工艺, 因此企业需不断优化自
身的生产工艺, 并保持工艺的稳定性。同样, 成品
的制剂研究也很重要

即使采用了与被仿制药相同

的处方, 也需进行产品稳定性、与辅料和包装材料
的相容性以及活性物质的完整性等研究。

( 5) 虽然质量研究属于基础性工作, 但在开展

此方面研究时需联系到产品的安全有效性问题进行

考虑。仿制品可能与被仿制品不完全相同, 如存在
翻译后修饰的不同、产品杂质成分不完全相同等,
但应鉴定其差异, 并结合非临床和临床试验结果对
产品的安全有效性进行综合评价。

在参比品的选择方面, 需选用已在欧盟上市的

产品, 并需在质量研究、非临床和临床试验中使用
同样的参比品。原则上仿制品与被仿制品的剂型、
规格和给药途径需一致。除了进行成品的质量比较

外, 一般还需同时进行活性物质的质量比较, 为此
申请人可能需要先采用适当的方法将参比品中的活
性物质分离出来。公用的标准物质( 如欧盟药典标
准、

WH O 标准品等) 虽然在产品研发过程中有着非

常重要的作用, 但不适合作为比较性研究的参比
品, 因为这些标准物质的安全有效性并未得到确认。

在质量相似性研究方面, 需首先考虑分析方法

的适用性。应选用灵敏的方法以检测出质量方面的

微小差异, 并需对方法进行验证。质量比较性研究
一般包括理化性质、生物活性、纯度及杂质分析

等。指南中强调, 需采用现行的多种技术方法进行
产品纯度和产品相关杂质的比较分析, 包括通过加
速稳定性试验比较其降解产物的相似性等。而对于
工艺相关杂质, 因为不同工艺过程残留的杂质种类
很可能不同, 因此不一定进行此项比较, 但应进行
充分的研究并通过临床试验等确认这些杂质对于安
全有效性的影响。

( 6) 生物仿制药的质量标准需依据企业自己的

研究结果制定。标准中各相关指标的检测限度需依

据非临床和临床试验用样品的检测结果、多批试制
品的检测数据、稳定性试验结果以及比较性研究数

据等制定。

对于国内生物仿制药药学研究问题的几点思考

我国的生物仿制药已有多年的研发历史, 并且

在实践中积累了丰富的经验, 但是在产品质量研究
和标准完善方面尚有很大的提高空间。目前国际上

已发布的一些技术指南和对相关技术问题的探讨,
为我们改进自身的工作提供了非常有价值的参考。

笔者通过学习国外的相关指南和文献, 并结合自己
在审评工作中的体会, 认为有以下几方面的问题值
得思考:
4 1 关于生物仿制药的药学资料要求