离状态下 pl6INK4a 表达并不是都呈阳性。Samama 等[15]做了这方面的研究，
对 241 例宫颈液基细胞学涂片，行巴氏染色分级，同时分别用原位杂交技术
和免疫组化技术检测 HR HPV



和 pl6INK4a，观察到所有重度鳞状上皮内病

变整合的 HR HPV



均呈阳性，pl6INK4a 过表达。但是在部分阴性 HPV 和

ASCUS 中 pl6INK4a 表达呈阳性，而有些 pl6INK4a 表达阴性的 ASCUS 和轻
度鳞状上皮内病变中则包含游离型 HR HPV



。提示如果用 pl6INK4a 检测替代

HR HPV



检测，有些 HR HPV



阳性但是 pl6INK4a 表达却呈阴性，这部分

病例有可能癌变，但是却不能得到筛查。所以联合 pl6INK4a 和 HR HPV



检

测比较适合于宫颈涂片的筛查。Redman 等[16]的研究也认为 pl6INK4a 表达
可以协助高危宫颈上皮内瘤变的组织学诊断,增进癌前筛查,减少不必要的手术
操作。

　　2.3 子宫内膜癌

子宫内膜癌是常见的、发病率逐渐上升的女性生殖系统恶性肿瘤，与宫颈

癌和卵巢癌并列为妇科三大肿瘤。其发生是一个复杂的多阶段生物学过程，受
细胞内多个肿瘤相关基因的调控。pl6INK4a 基因在子宫内膜癌发生发展中起
着重要作用。Adamovic 等[17]以动物模型进行子宫内膜癌的遗传分析，证实
CDKN2A(Cyclin dependent kinase inhibitor 2A)基因位点异常是导致子宫
内膜癌的主要遗传事件。CDKN2A 基因位点编码 P14ARF 和 P16INK4a 两种蛋
白,故 P16INK4a 蛋白可能在子宫内膜癌发生发展中起着重要作用。

在子宫内膜癌中 pl6INK4a 基因的改变尤其是缺失和子宫内膜癌转移灶发

生率的增加密切相关。Ignatov 等[18]对 46 例子宫内膜癌患者用免疫组化方
法检测 Pl6INK4a 蛋白表达，MSP PCR



方法检测 pl6INK4a 启动子区甲基化

状态，PCR 分析 pl6INK4a 基因缺失状况。pl6INK4a 异常表达为无或极轻微
(染色分级<15%)的占 39.2%(18/46)，这和 pl6INK4a 基因失活高度相关
(P<0.01)。pl6INK4a 基因失活因素检测，缺失率为 56.5% (26/46),启动子甲
基化率为 17.4%(8/46)。pl6INK4a 总基因失活率，早期(

)

Ⅰ Ⅱ

?

为 60.0% 

(21/35) ， 晚 期 为 (

)100.0%

Ⅲ Ⅳ



， 晚 期 明 显 上 升 ， 差 异 具 有 统 计 学 意 义

(P=0.02) 。 原 发 性 子 宫 内 膜 癌 中 伴 有 转 移 灶 的 病 例 有 93.3% 
(14/15)pl6INK4a 失 活 ， 没 有 转 移 灶 的 病 例 pl6INK4a 失 活 率 为
58.1%(18/31)，子宫内膜癌转移灶发生率和 pl6INK4a 基因失活有显著正相
关性(P=0.018)，pl6INK4a 表达缺失可能和子宫内膜癌侵袭性有关。肿瘤微
转移是影响患者预后的独立指标之一，判断子宫内膜癌转移灶的发生率对病
例的分级、降低复发率、改善患者预后、提高患者生存率等方面有潜在的临床应
用价值。

　　2.4 外阴癌

外阴鳞状上皮癌(vulvar squamous cell carcinomas，VSCCs)简称外阴

癌，是起源于皮肤或粘膜棘细胞的恶性肿瘤,占女性生殖道恶性肿瘤的 3%～
5%。外阴癌发生有两条途径，即 HPV 依赖型和非 HPV 依赖型。Avoort 等[19]
对 73 例外阴瘤变标本中 HPV 与 p14ARF 和 p16INK4a 的关系进行检测，发