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围际生殖健康／计划生育杂志２０１０年１月第２９卷链ｌ期Ｊ

Ｉｎｔ

ＲｅｐｒｍｌＨｅａｈｈ／ＦａｍＰｌａｎ．Ｊａｎｕａｒｙ

２０１０，ＶｏＬ氇Ｎｏ．１

性表达率较高，这种血管在卵巢癌中占１６／１９，转移

灶发生率为５／５，ＧＲＰＲ强阳性表达在血管壁肌层，

而正常的卵巢组织中则无ＧＲＰＲ表达。研究认为，

大量的ＧＲＰＲ可以促进卵巢肿瘤血管的发生。

二、子宫内膜癌

子宫内膜癌是女性三大恶性肿瘤之一，其发病

率仅次于宫颈癌。在对ＧＲＰＲ与子宫关系的研究中

发现：ＧＲＰＲ的激活可刺激正常子宫内膜４，：ｆＬ细胞

的生长；从豚鼠子宫克隆ＧＲＰＲ显示５２％氨基酸同

源性，还有鼠子宫肌层表达功能性的ＧＲＰＲ，其可激

活刺激磷脂酶ｃ通路，而对百日咳毒素不敏感促使

ＢＮ介导的子宫收缩。随后研究发现，ＢＮ受体和内

源性ＧＲＰ及ＮＭＢ表达在鼠泌尿生殖系统平滑肌，

并可参与调节生殖和排泄功能。其中膀胱和精囊表

达ＮＭＢ，而子宫表达ＧＲＰＲ。此外在人妊娠期子宫内

膜中也发现了ＧＲＰＲ

ｍＲＮＡ。

研究人员已成功证实ＧＲＰＲ在子宫内膜癌中

表达。子宫内膜癌细胞系（ＨＥＣ一１Ａ，ＫＬＥ，ＡＮ３ＣＡ和

Ｉｓｈｉｋａｗａ）被分别培养。在ＨＥＣ．１Ａ，Ｉｓｈｉｋａｗａ和ＫＬＥ

细胞系都提示有功能性ＧＲＰＲ的存在，在以上３个

细胞系中ＢＮ通过ＧＲＰＲ介导可调节血管内皮生长

因子Ａ（ＶＥＧＦ．Ａ）ｍＲＮＡ表达。有学者呀Ｕ用受体放

射自显影术进一步证实，正常子宫组织（子宫肌层，

分泌期子宫内膜腺体，增生晚期及分泌期的子宫内

膜血管）及肿瘤子宫中ＧＲＰＲ的表达情况。选取手

术后新鲜样本包括：子宫肌层１０例，子宫内膜２９

例，平滑肌瘤２６例，平滑肌肉瘤６例，子宫内膜腺

癌２８例，癌肉瘤１例。研究证实：ＧＲＰＲ在２０／２６的

平滑肌瘤中表达，而在平滑肌肉瘤中则不表达，所

以ＧＲＰＲ表达与否能用来区别子宫平滑肌瘤和平

滑肌肉瘤。在１０／２８的子宫内膜腺癌、癌肉瘤和腺癌

周围血管中也可检测出ＧＲＰＲ。因此得出结论，在特

异性周期ＧＲＰＲ于腺体和血管的表达促成ＧＲＰ在

这些靶点发挥及时准确的生理作用，而且在确定的

子宫肿瘤中，因ＧＲＰ是有效的生长因子，所以

ＧＲＰＲ的过度表达可促进肿瘤生长。

三、宫颈癌

宫颈癌是女性最常见的生殖系统恶性肿瘤，在

全球女性恶性肿瘤中发病率仅次于乳腺癌。世界上

每年约有二十五万患者死于宫颈癌。因其复发和转

移的原因至今未完全明了，关于宫颈癌病因和治疗

的探讨从未停止过。令人惊喜的是，最近Ｃｏｍｅｌｉｏ

等【１３首次成功论证ＧＲＰＲ可广泛表达在人类宫颈癌

中。选择宫颈肿瘤样本８８例（包括ＣＩＮ

Ｉ

２２例、ＣＩＮ

Ⅱ１９例，ＣＩＮ

ＩＩＩ

２６例，鳞癌１３例，腺癌８例）和非

肿瘤宫颈组织１４例。用免疫组化方法证实，在９９％

的肿瘤样本中（从侵袭前的ＣＩＮＩ到侵袭性癌）可检

测到ＧＲＰＲ，大多显示弥漫性强染色，肿瘤样本的宫

颈内膜只有１５％呈现弱染色，而被认为阴性。邻近

肿瘤的宫颈阴道部６３．８％表达ＧＲＰＲ，且均不显示

强染色。非肿瘤宫颈样本分析，８５．７％宫颈内膜无

ＧＲＰＲ表达，１００％宫颈阴道部ＧＲＰＲ阴性。此研究

中也证实，非肿瘤样本中ＧＲＰＲ存在于子宫基质细

胞和子宫肌层，而非正常宫颈组织。存在于肿瘤和

周围组织的ＧＲＰＲ可以促进宫颈癌发生过程。

ＧＲＰＲ的表达与侵袭前和侵袭性肿瘤无相关陛。这是

人类宫颈癌研究—个新的突破，但目前ＧＲＰＲ与宫颈

癌的相关研究甚少，因此还有诸多未解之谜有待探

讨，期望能够有助于宫颈癌的早期诊断和治疗。

ＧＲＰＲ与肿瘤的诊断和治疗

ＧＲＰＲ在肿瘤中的过度表达与肿瘤治疗的关系

密切，包括作为抗癌抗菌素和选择性释放细胞毒素

治疗肿瘤的靶点；肿瘤预后预测指标；肿瘤成像的

目标等。

鉴于在许多肿瘤中均可检测到ＢＬＰ及其受体

的表达，因此可使用放射性标记的ＢＮ或其类似物

进行肿瘤显像和放射治疗。很多放射性标记的

（…Ｉｎ、醴Ｇａ、ｍＬｕ、屯ｕ、８６Ｙｔ、１８Ｆ和９，ｒｌ－ｃ…）ＢＮ／ＧＲＰ类似

物可增强与ＧＲＰＲ高亲和力结合的稳定１１４】，而且在

肿瘤中有较高的摄取，可通过使用伽马检测器和正

电子发射断层摄影术使人体内ＧＲＰＲ阳性肿瘤成

像㈣，以提高早期诊断率。大量关于ＢＮ类似物结合

的放射陛标记的化合物（如１７７Ｌｕ）和细胞毒素剂（喜

树碱、拓扑异构酶抑制剂、多柔比星类似物和紫杉

醇）的研究表明【睡ｍ，这些类似物可保持其与ＢＮ受

体的高亲和力，准确地进入肿瘤组织，而传递ＢＮ受

体介导的肿瘤细胞毒性以发挥治疗效应。细胞毒性

的ＢＮ／ＧＲＰ类似物ＡＮ一１２５可抑制异种移植于裸鼠

的ＥＳ．２，ＯＶ一１０６３和ＵＣＩ—１０７（人类卵巢癌细胞系）

肿瘤的生长，并可防止Ｅｓ．２转移，从而延长裸鼠的

生存时间。

因ＧＲＰ在许多类型的癌症中作为一种生长因

子而起作用，所以与ＧＲＰＲ亲和力高而阻断信号传

导通路的ＧＲＰＲ拮抗剂成为抗癌药物治疗的首选。

第一个非肽类ＧＲＰＲ拮抗剂ＰＤｌ７６２５２和肽类拮抗

剂ＪＭＶ５９４，ＪＭＶ６４１都表现出与ＧＲＰＲ的高亲和

性，可以拮抗ＧＲＰＲ，从而显著抑制肿瘤增殖。ＧＲＰＲ

拮抗剂ＲＣ．３０９５在体内可抑制血管生成，并能下调

万方数据