江西医药

2010

年

5

月 第

45

卷 第

5

期

Jiangxi Medical Journal

，

May 2010

，

Vol.45

，

No.5

很少。环境因素被公认为乳腺癌风险因素，并且主要
是与雌激素有关

[13]

。 与内源性雌激素有关的危险因

素包括：月经初潮年龄和绝经年龄、活产胎次、初产
年龄和母乳喂养。而外源性雌激素因素包括：口服避
孕药和激素替代治疗

[14]

。 已证明

BRCA1

或

BRCA2

基因突变携带者的乳腺癌风险性与口服避孕药、活
产胎次和初产年龄有关， 但还未证明与月经初潮年
龄和绝经年龄、未产妇、母乳喂养有关。 这些研究还
需进一步确认。

5 乳腺癌易感基因的进一步鉴定

3

种已确定的乳腺癌易感基因都存在着明确的

相关风险性

:

高外显基因可提高

10

倍的风险性，已

知的中度外显基因可提高

2~ 4

倍的风险性，低外显

基因的风险性为

＜1.5

倍。 超过

70%

的乳腺癌易感基

因还尚不清楚， 并且乳腺癌的遗传易感性因素还需
进一步确定。 新的分类可能会出现和

/

或与现已知分

类间的明显区别有可能变得模糊或消失。

6 临床应用

6.1

风险评估和应用 目前遗传易感基因主要被临

床应用于乳腺癌易感性的风险评估。 临床风险评估
方法的不断改进使得人们在监测、 预防和干预乳腺
癌中受益。在对乳腺癌多基因基础研究的进展中，可
能对

BRCA1

或

BRCA2

基因突变的家庭、其他乳腺

癌家庭和一般人群将产生不同的影响。

6.2 BRCA

基因阳性的乳腺癌家庭风险评估 对一

个

BRCA1

或

BRCA2

基 因 突 变 的 家 庭 检 测 可 以 提

供相对明了的风险评估。 预防性外科手术或进行严
密监测随访，可以降低

BRCA

基因突变携带者的风

险性

[15]

。 低外显率等位基因的早期临床应用可能将

改进

BRCA1

和

BRCA2

基因突变携带者的风险。

6.3 BRCA

基因阴性的乳腺癌家庭风险评估 大多

数乳腺癌家庭不包含

BRCA1

和

BRCA2

基因突变。

目前对于临床患乳腺癌的风险性还是根据其有无家
族史进行评估。 如果在一个家庭中乳腺癌成群发生
是由于多低外显率遗传因素的原因， 那么这些遗传
因素还将导致许多可能出现的风险类别。 基因分型
将乳腺癌家庭中未受 影 响 的 成 员 定 为 中 等 风 险 类
别，这将比根据有无家族史进行评估的风险性小。基
因分型也许能充分调整风险性评估， 这将可能改变
乳腺癌家庭中未受影响的个体临床治疗方法。

6.4

一般人群的风险评估 基因分型是唯一能够确

定在有家族史背景的个体遗传风险将增加的一种途
径。 人类共同的低外显率变异体基因分型提供风险

识别受两方面因素的影响：第一，各类人群患乳腺癌
的真正风险程度（这是目前还不清楚的）；第二，可用
于基因分型的风险变异体的比例

[16，17]

。

监测随访、抗雌激素药物预防、预防性外科手术

和其他方面的干预可能是高风险人群的预防手段。
低风险人群可能仅需要很少或不需要其他的干预手
段。

7 靶向治疗

人 们 对 基 本 乳 腺 癌 易 感 基 因 生 物 学 机 制 的 了

解，为乳腺癌的治疗提供了一种新的治疗方法。多聚

ADP

核 糖 多 聚 糖

(PARP)

是 细 胞 凋 亡 核 心 成 员 胱 天

蛋白酶的切割底物，在

DNA

损伤修复与细胞凋亡中

发挥着重要作用。

PARP

的抑制作用将导致

DNA

损

伤的增加，这需要

BRCA1

和

BRCA2

基因同源重组

修复。 无论是

BRCA1

还是

BRCA2

蛋白的缺乏，都

将敏感地导致

PARP

对细胞产生抑制作用， 从而使

细胞周期停止，染色体不稳定性和细胞死亡。 因此，
在

BRCA

基因突变携带者 中 ，

PARP

抑 制 剂 将 导 致

肿瘤细胞死亡， 同时对正常杂合细胞不产生明显的
毒性。

PARP

抑制剂对基底肿瘤产生的个人效应与

BRCA1

基 因 突 变 携 带 者 和

/

或 与 其 他

DNA

修 复 蛋

白缺陷有关的癌症产生的个人效应是否相似的研究
尚正在进行

[18，19]

。低外显率等位基因相关的癌症风险

性的分子基础研究还处在起步阶段，然而，这些研究
可能可以提供新的治疗手段。例如，某些风险等位基
因 通 过 上 调 肿 瘤 基 因 的 表 达 促 进 肿 瘤 发 生 ， 如

GFR2

和

/

或

MYC

，这将可能成为恶性肿瘤临床靶向

治疗的新途径，并具有广阔的应用前景。

参 考 文 献

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