临床与实验病理学杂志Ｊ
Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ
２０１０
Ｊａｎ；２６（１）
・９１・
分乳腺癌细胞系，提示ＡＰＣ基因启动子区甲基化不仅与结
直肠癌的发生有关，还可能与乳腺癌的发生有关。Ｖｉｒｍａｎｉ
等Ｈ副在４４％（３４／７７）的乳腺癌组织和乳腺癌细胞系中检测
到ＡＰＣ基因ｌＡ启动子异常甲基化，提示这种异常甲基化可
能与乳腺癌的发生有关。ＡＰＣ基因是与肿瘤发生发展相关
的抑癌基因，其变异可导致Ｂ．ｃａｔｅｎｉｎ在胞清内聚集并转位
到细胞核内启动细胞增殖相关基因的转录，引起ｗｎｔ信号
通路异常，导致肿瘤发生发展。
２．７
ＲＵＮＸ３基因ＲＵＮＸ３基因最初被命名为急性髓性白
细胞２基因，后被称作为多瘤病毒强化因子结合蛋白２基
因，核心结合因子硇基因位于人１号染色体断臂三区６带
（１ｐ３６．１）。ＲＵＮＸ３蛋白负责ＴＧＦ－Ｂ信号通路下游的一个
转录因子。当ＲＵＮＸ基因表达受抑制时，影响ＴＧＦ－１３信号
通路的转导，从而诱导肿瘤的发生，目前研究已经发现许多
肿瘤中存在ＲＵＮＸ３失活，其失活的机制主要为基因启动子
区域ＣｐＧ岛的甲基化。启动子所含的ＣｐＧ岛的５ ７－ｍｃ会阻
碍转录因子复合体与ＤＮＡ结合，导致基因失活。杜金荣
等¨刮对４０例乳腺浸润性导管癌和乳腺增生病组织的检测
中发现４０例乳腺浸润性导管癌组织中ＲＵＮＸ３基因启动子
甲基化频率是４７．５％，１５例乳腺增生病组织中均未发现甲
基化，表明ＲＵＮＸ３基因启动子甲基化参与了乳腺癌的发生。
３
Ｍｉｃｒｏ
ＲＮＡ
表观遗传学和ｍｉＲＮＡｓ在将来是两个很重要的研究方
向，它们之间关系才刚刚被了解。ＭｉｃｒｏＲＮＡ又称ｍｉＲＮＡ，微
ＲＮＡ，即为长度为２２ ｎｔ左右的５’端带磷酸基团、３’端带羟基
的非蛋白编码的调控小ＲＮＡ家族。它是含有茎环结构的
ｍｉＲＮＡ前体。经过Ｄｉｃｅｒ加工之后的一类非编码的小ＲＮＡ
分子（２１－２３个核苷酸）。ＭｉｃｒｏＲＮＡ在细胞的生长和发育过
程的调解过程中起着多种作用，目前只了解到一小部分
ＭｉＲＮＡ，最近的研究发现ｍｉＲＮＡ与肿瘤的形成，癌症发生密
切相关。ｍｉＲＮＡ一方面有癌基因作用，比如敲掉致癌ｍｉＲ－
ＮＡ
ｍｉＲ－２１能够触发培养的恶性胶质瘤细胞凋亡Ⅲ１。其他
的致癌的ｍｉＲＮＡｓ也存在，比如乳腺癌中ＭｉＲ－１５５较正常组
织高表达拉“。这些致癌ｍｉＲＮＡｓ能够作为治疗癌症的重要
靶点，敲掉这些ｍｉＲＮＡｓ能够阻止癌症的生长；另一方面有
抑癌基因的作用，研究表明下调ｍｉＲＮＡ亚群揭示了ｍｉＲＮＡ
的肿瘤抑癌功能ｍ国Ｊ，比如靶向ｍｉＲ．１５／ｍｉＲ．１６可使致癌基
因ｂｃｌ．２下调，达到抑制肿瘤的目的Ⅲ』。ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ的ｌｅｔ一
７家族是首先证实调解原癌基因的表达，Ｊｏｈｎｓｏｎ等∞’发现
肺癌病人的ｌｅｔ－７表达显著降低导致Ｒａｓ蛋白的高表达，这
个实验证实Ｉｅｔ－７ＭｉＲＮＡ能够抑制Ｒａｓ在人类肿瘤细胞系中
的表达。在肺癌中丢失或减少ｌｅｔ－７会导致Ｒａｓ的过度表
达，因而促进细胞的生长和肿瘤的发生，著者因此认为ｌｅｔ－７
扮演着抑癌基因角色。
某些ｍｉＲＮＡ的表达状态受到癌细胞中表观遗传学改变
的控制，研究发现ｍｉＲＮＡ也有ＣｐＧ岛结构，从而能被ＤＮＡ
甲基化调解，改变ｍｉＲＮＡ的表达。例如研究发现ｍｉＲＮＡ５’
端ＤＮＡ高甲基化能解释在肿瘤中下调ｍｉＲＮＡ的发生机
制Ⅲ∞】。一些新的研究也显示ｍｉＲＮＡ的表达会受到甲基
化的调控，例如在肺癌中，ｌＩＩｉＲ９—１、ｍｉＲ－１２４ａ３、ｍｉＲ．１４８、ｍｉＲ一
１５２和ｍｉＲ－６６３都发生了不同程度的甲基化异常（３４％一
８６％）。研究人员通过分析发现这些ｍｉＲＮＡ的高甲基化与
一些已知的抑癌基因的甲基化密切相关，同时利用甲基化抑
制剂的作用降低某些ｍｉＲＮＡ的甲基化水平，从而可以达到
使该ｍｉＲＮＡ表达上调的目的惮１；在其他一些肿瘤的细胞
中，人们同样观察到了ｍｉＲＮＡ表达明显地受到其启动子区
甲基化的调控憎Ｊ。毫无疑问除了缺失和突变之外，甲基化
状态同样是ｍｉＲＮＡ表达异常的重要原因之一，这也就意味
着ｍｉＲＮＡ启动子区的甲基化对于肿瘤的发生同样具有重要
的意义。
４抑癌基因甲基化与乳腺癌的治疗
与其他治疗法不同的是表观遗传治疗不是一种方法，而
是包括任何能修正导致疾病的表观遗传异常的治疗手段，狭
义的表观遗传治疗目前仅限于ＤＮＡ甲基化和组蛋白去乙酰
化的药物治疗。表观遗传机制造成的异常基因表达与由于
基因突变造成的异常最明显的不同就是前者是可逆的而后
者完全不可逆的。故有可能用脱甲基化的因子重新表达肿
瘤细胞中的ＤＮＡ甲基化基因，恢复它们的功能。由于ＣｐＧ
岛高甲基化导致抑癌基因转录失活是一个可以逆转的表观
遗传学基因修饰过程，该逆转（ＣｐＧ岛去甲基化）可直接恢
复抑癌基因功能。因此通过逆转启动子的甲基化，可使沉默
的基因重新表达，这成为一条肿瘤治疗新靶点有希望的治疗
途径１３０３。
目前有许多药物被证明具有改变ＤＮＡ甲基化模式，并
且部分药物正在进行临床实验。通过表观修饰的治疗，患者
可能对化疗、干扰素、免疫治疗更具有敏感性。以ＤＮＡ甲基
化作用为治疗靶点，低剂量的ＤＮＡ脱甲基化药物已经在临
床上有效的治疗一些肿瘤，如５．氮杂胞嘧啶核苷（ａｚａｃｉｔｉ．
ｄｉｎｅ，５－Ａｚａ－ＣＲ）和它的脱氧类似物５一氮杂脱氧胞嘧啶核苷
（５－ａｚａ－２＇－ｄｅｏｘｙｃｙ－ｔｉｄｉｎｅ，５一Ａｚａ－ＣａＲ）已经证实治疗骨髓增生
异常综合征和白血病ｐｈ…。ＤＮＡ甲基转移酶抑制剂：５－氮杂
胞嘧啶核苷（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ，５－Ａｚａ—ＣＲ）和它的脱氧类似物５一氮
杂脱氧胞嘧啶核苷（５－ａｚａ－２＇－ｄｅｏｘｙｃｙ—ｔｉｄｉｎｅ，５一Ａｚａ—ＣｄＲ）是有
效的ＤＮＡ甲基转移酶抑制Ⅲ１，它们通过ＤＮＡ复制过程中
取代胞嘧啶或与ＤＮＭＴ形成共价键抑制ＤＮＭＴ的两种活性
途径来抑制ＤＮＡ甲基化。但是这两种药物在水溶液中不稳
定且有毒性，因此在临床应用中存在局限性。
此外已有针对甲基化基因特异性治疗的研究，比如对于
某些低甲基化，高表达的肿瘤相关基因（原癌基因），可以靶
向诱导其启动子甲基化，使其基因沉默；另外ｓｉＲＮＡ的基因
治疗，ＲＮＡ干扰已成为１种特异地抑制靶基因表达的有效
工具。ｓｉＲＮＡ基因治疗成功的关键，除了建立具有高效感染
效率和高度靶向的载体以外，靶点的选择也是重要因素。治
疗的靶点主要包括癌基因、抗癌基因、细胞因子、协同刺激分
万方数据