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环氧化酶 2(COX-2)基因功能多态性与中国人群乳腺
癌危险性关系的研究
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高君
1
，柯巧
1
，马红霞
1
，王艳
1
，胡志斌
1
，翟祥军
1
，王雪晨
2
，秦建伟
3
，陈
文森
1
，靳光付
1
，刘继勇
1
，王心如
1
，魏庆义
4
，沈洪兵
1
1 南京医科大学流行病与卫生统计学系，南京（210029）
2 南京市鼓楼医院外科，南京（210008）
3 江苏省肿瘤医院乳腺外科，南京（210009）
4 M. D. Anderson 肿瘤中心流行病系，休斯顿（77030）
E-mail：
hbshen@njmu.edu.cn
摘 要：环氧化酶（Cyclooxygenase）是前列腺素（Prostaglandins，PGs）合成的限速酶，
至少有两种同工酶
, 即 COX-1 和 COX-2。在肿瘤发生中起着重要作用，COX-2 过度表达能
够促进细胞增殖、抑制凋亡和促进乳腺癌细胞侵袭。
COX-2 功能性多态改变可能改变个体
对乳腺癌的易感性。本研究中对
COX-2 的三个多态位点(启动子区的-1195G/A、-765G/C 和
in 3’UTR 区的 8473C/T)与中国人群乳腺癌遗传易感性的关系进行了研究。我们的病例对照
研究中包括
615 例病理学明确诊断的乳腺癌病例和 643 例无癌对照，以年龄进行频数匹配。
Logistic 回归分析显示， COX-2 三个多态性位点单位点分析未发现与乳腺癌危险性的关联。
但是，以携带
0-3 个突变等位基因者为参照，我们发现携带 3 个以上突变等位基因的个体患
乳腺癌的风险显著增加（调整
OR =1.36，95%CI=1.01-1.83）。单倍型分析发现与常见的单倍
型
G
-1195
G
-765
T
8473
相比单倍型
A
-1195
G
-765
T
8473
和
A
-1195
C
-765
T
8473
可以显著提高个体患乳腺癌的
风险（
OR 值及 95%可信区间分别为 1.20（1.01-1.43）和 9.16（1.14–73.51））。研究结果提
示提示
COX-2 基因调控区域的这三个单核苷酸多态可能参与乳腺癌的病理进程。
关键词：环氧化酶
2（COX-2），基因多态性，乳腺癌，分子流行病学
中图分类号：
R18
1．引言
环氧化酶（
Cyclooxygenase ，COX）也叫做前列腺素内过氧化物合酶（prostaglandin
endoperoxide synthases ，PTGs），是花生四烯酸代谢过程中前列腺素合成的限速酶。前列
腺素（
Prostaglandins，PGs）在多种生理和病理进程中发挥了重要作用，包括：炎症、细胞
增殖和血管生成等，这些在肿瘤的发生发展中也起了关键性作用
[1-3]
。COX至少有两种同工
酶
, 即COX-1和COX-2。COX-1是结构型酶，体内大多数影响PG合成的正常组织都可表达。
而
COX-2是诱导型酶，在大多数正常组织中都不表达，但在生长因子、细胞因子、内毒素、
激素、促肿瘤剂及癌基因等多种刺激因素的作用下可迅速诱导其表达
[4-6]
。
COX-2过度表达
能够促进细胞增殖、抑制凋亡和促进新生血管生成
[2,7-8]
。近年来研究发现，
COX-2在多种肿
瘤中呈过度表达
[9-13]
， 包括乳腺癌
[14-16]
。
Denkert等
[17]
报道
COX-2过度表达与乳腺癌的淋巴
结转移、低分化程度、肿瘤大小有关。另外，众多研究包括流行病学研究
[18-20]
和动物实验
[21,22]
证明了定期服用非甾体类抗炎药（
NSAIDs）能够预防乳腺癌的发生，其主要机制通过抑制
COX-2的作用。
转录水平上的调控是
COX-2基因调控表达和稳定性的主要机制
[23]
。
Mestre等
[24,25]
报道
COX-2基因的启动子区包含了多种转录因子结合位点，例如：CRE（cAMP应答启动子元件）
以及
Sp1、NF-
κB、c-MYB等因子结合位点。因此， COX-2基因启动子区的多态性改变可能
潜在地影响某种因子的结合，改变基因的转录活性，进而影响环氧化酶的表达
[26-28]
及肿瘤的
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本课题得到高等学校博士学科点专项科研基金（
20040312006）的资助。