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国际妇产科学杂志２００９年２月第３６卷第ｌ期

Ｊ

Ｉｎｔ

ＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ。Ｆｅｂｒｕａｒｙ２００９．Ｖ０Ｊ．３６。Ｎｏ．１

最近报道：玎ｊ，有３５种ｍｉＲＮＡ可以区分卵巢上皮癌

细胞和永久性卵巢表面上皮细胞（Ｐ＜Ｏ．０５）。另有研

究表明。ｍｉＲＮＡ的差异与卵巢癌化疗敏感性有关。

Ｎａｍ等．－：ｊ对２０例患者（其中ｌｌ例化疗敏感患者．

９例化疗耐药患者）ｍｉＲＮＡ表达谱芯片的数据分析

发现。化疗耐药组ｍｉＲ—１９９ａ表达明显下调（Ｐ＜

０．０５）。进一步数据分析也证实．ｍｉＲ一１９９ａ可以较准

确地区分出化疗耐药患者。而Ｌａｉｏｓ等：１０］对６例原发

性和复发性卵巢浆液性乳头状癌患者差异表达的

ｍｉＲＮＡ进行非监督聚类分析。也发现ｍｉＲＮＡ可以

区分诊断出原发化疗敏感的患者。另外还有学者发

现，ｌｅｔ一７可作为高分化卵巢肿瘤的标志物，从而鉴别

诊断高分化和低分化卵巢肿瘤，１４１。这些结果提示，

ｍｉＲＮＡ与卵巢肿瘤的诊断．分化和化疗耐药等相

关，但其在临床应用还值得进一步研究。

同在肺癌中的研究结果相似。研究认为ｌｅｔ一７可

以预测卵巢肿瘤患者的预后。研究发现，ｌｅｔ．７及其靶

基因ＨＭＧＡ２的表达情况在判断卵巢肿瘤患者的预

后方面比上皮细胞钙粘蛋白等经典的标志物更有效＿４】。

也有报道㈣，高甲基化的ｌｅｔ．７ａ．３（１ｅｔ．７ａ．３甲基化≥

６７％）的患者比低甲基化（１ｅ卜７ａ．３甲基化＜６７％）的患

者死亡风险降低了４０％。有研究显示：１２】，ｍｉＲ．２００。

ｍｉＲ．１４１．ｍｉＲ—１８ａ，ｍｉＲ．９３及ｍｉＲ＿４２９的高表达和

ｌｅｔ一７ｂ及ｍｉＲ．１９９ａ的低表达都与患者无进展生存时

间和总生存时间减少明显相关（Ｐ＜Ｏ．０５）。其中ｍｉＲ

一２００ａ高表达的患者总体生存时间明显低于无表达

或低表达的患者（Ｐ＝０．００５４）。另有学者发现｜１３］。１４

号染色体Ｄｌｋｌ．Ｇｔｌ２区域表达较低水平ｍｉＲＮＡ的患

者，其５年生存率明显低于高表达组（Ｐ＝ｏ．０２４）。

然而．以上报道仅局限于以肿瘤组织或细胞作

为研究对象。其结果的临床应用价值也因此受到限

制。最近Ｔａｙｌｏｒ等：１６１采用实时定量ＲＴ．ＰＣＲ检测５０

例卵巢癌患者外周血清和肿瘤细胞ｍｉＲＮＡ的表达．

发现ｍｉＲＮＡ在两者之间的表达差异很小。并且发

现，血清ｍｉＲＮＡ具有良好的稳定性。４℃保存９６

ｈ

内，血清ｍｉＲＮＡ表达变化极小：低温一７０℃保存２８

ｄ

以内，血清表达差异不明显。也有学者报道，１７】，室温

２４

ｈ内。血浆／血清ｍｉＲＮＡ表达变化很小。这些表

明，血清ｍｉＲＮＡ可以方便、稳定并准确地反映肿瘤

源ｍｉＲＮＡ的表达情况．具有重要的临床实用价值。

三、ｍｉＲＮＡ在卵巢肿瘤中可能的作用机制

有关ｍｉＲＮＡ表达异常原因的探索：ｚｈ锄ｇ等［ｎ】

从ｎｌｊＲＮＡ的生成方面进行研究发现，卵巢肿瘤样本

中有３７．１％的ｍｉＲＮＡ基因位于ＤＮＡ拷贝数变化

区，２４．８％的Ｄｉｃｅｒｌ基因拷贝数增加。５１．５％的

Ａｒｇｏｎａｕｔｅ基因拷贝数增加。这些因素在ｍｉＲＮＡ的

形成过程中都具有重要作用．这些ＤＮＡ拷贝数、

Ｄｉｃｅｒｌ基因拷贝数以及Ａｒ９０ｎａｕｔｅ基因拷贝数的异

常势必影响ｍｉＲＮＡ的表达。近来又有报道：１３］，表观

遗传学改变（如脱甲基化）造成的ＤＮＡ拷贝数的减

少与卵巢癌进展患者ｍｉＲＮＡ表达进行性下降有关。

另一方面．Ｉｏｒｉｏ等・９１从ＤＮＡ甲基化改变的影响方面

进行研究。对比ＯＶＣＡＲ３细胞系经５一氮杂胞甙一２’－

脱氧胞苷酸脱甲基化处理前后的ｍｉＲＮＡ表达情况

发现。ＤＮＡ脱甲基化后大多数ｍｉＲＮＡ表达明显增

加。有学者对比ＤＮＡ甲基化＜４２％的患者与甲基化

＞９０％患者的ｍｉＲＮＡ表达情况。同样发现前者的表

达水平比后者的高：１５］。这都提示，ｍｉＲＮＡ的过度表

达可能是由ＤＮＡ低甲基化造成的。对ｌｅｔ－７如何影

响患者预后的研究．主要围绕ｌｅｔ－７对其靶基因表达

的调节来展开。ＳｈｅＵ等【¨］以ＨＭＧＡ２靶基因为研究

对象，发现ｌｅｔ．７能负性调节ＨＭＧＡ２靶基因的表达，

而ＨＭＧＡ２的表达与卵巢肿瘤的早期进展及不良预

后有关。所以高水平的ｌｅｔ．７预示着卵巢肿瘤预后良

好。也有学者从ｌｅ卜７对靶基因的调节和ｌｅｔ一７的甲基

化修饰两方面进行探索发现。虽然ｌｅｔ．７和其靶基因

胰岛素样生长因子Ⅱ编码ＲＮＡ结合蛋白（ＩＧＦ一Ⅱ

ｍＲＮＡｂｉｎｄｉｎｇ

ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ＩＭＰ）结合后，使得对卵巢肿

瘤患者预后有不利作用的胰岛素样生长因子Ⅱ

（ＩＧＦ一Ⅱ）表达增加，但进一步研究发现ｌｅｔ一７ａ一３甲基

化低（甲基化＜３３％）、中（甲基化≥３３％，＜６７％）、高

（甲基化≥６７％）组患者，其ＩＧＦ一Ⅱ表达水平依次明

显降低，死亡风险也显著降低，这说明ｌｅｔ一７ａ一３对预

后的良好作用与其甲基化密不可分，Ｉ５１。另有研究发

现，“ＲＮＡ的抑癌作用与Ｐ５３有关：在卵巢肿瘤患

者的ｒｎｊｒ．３４ｂ和ｍｉｒ－３４ｃ基因上游有进化上保守的

ｐ５３结合位点，当ＤＮＡ损伤或其他刺激激活ｐ５３后，

ｐ５３可使ｍｉｒ－３４ｂ和ｍｉｒ－３４ｃ表达明显增加，而ｍｉｒ

．３４ｂ和ｍｉｒ－３４ｃ具有抑制卵巢肿瘤细胞增殖的作用。

从而抑制卵巢肿瘤的发生：ｌＢ】。最近有报道－¨】，

ｍｉＲ．２１４与ＰｒＥＮ蛋白编码ｍＲＮＡ靶基因结合后，可

使ｍＮ蛋白水平下降。并激活蛋白激酶Ｂ（Ａｋｔ）通路，

从而诱导卵巢肿瘤细胞存活和对顺铂类药物的耐药。

四、ｍｉＲＮＡ与卵巢肿瘤治疗

ｍｉＲＮＡ相关的肿瘤通常是由ｍｉＲＮＡ的异常表

达引起。对于表达缺失或低表达者，可以导入外源的

ｍｉＲＮＡ，弥补ｍｉＲＮＡ的表达水平过低；对于过度表

达者，可以采用导人抗ｒｎｊＲＮＡ的反义寡核苷酸等方

万方数据