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安徽医药Ａｒｄｍｉ

Ｍｅｄｉｃａｌ

ａｎｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ

Ｊｏｕｒｎａｌ

２００９

Ｏｃｔ；１３（１０）

乳腺癌Ｈｅｒ－２基因基础与临床研究进展

谢黎黎，李俊，顾康生

（安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科，安徽合肥２３００２２）

摘要：Ｈｅｒ－２基因是一种原癌基因，位于１７号染色体长臂上，编码１８５ＫＤ跨膜蛋白，具有酪氨酸激酶活性，属于人类表皮生长因

子受体家族。Ｈｅｒ－２基因扩增及蛋白的过度表达与乳腺癌的预后及治疗有密切联系。所以Ｈｅｒ－２基因及蛋白的测定极为重要，

但目前常用的ＩＨＣ和ＦＩＳＨ的检测学方法仍存在一些问题，需尽快确定测定方法的统一标准。赫赛汀是针对Ｈｅｒ－２／ｎｅｕ的单

抗，应用于Ｈｅｒ－２过度表达的乳腺癌治疗有十余年的发展，但对赫赛汀耐药机制仍不十分明了，有待进一步研究。

关键词：乳腺癌；Ｈｅｒ－２基因；研究进展

Ｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｂａｓｉｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｈｅｒ・ｎｅｕ

ｇｅｎｅ

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ｈｅｒ－２／ｎｅｕ；ｂｒｅａｓｔ

ｃａｎｃｅｒ；ｒｅｓｅａｒｃｈｉｎｇｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ

１９８７年Ｓｌａｍｏｎ…首次报导在乳腺癌中发现Ｈｅｒ－２基因扩

增，并指出Ｈｅｒ－２基因扩增与乳腺癌不良预后及生存期有很

大关系。Ｈｅｒ－２基因是一种原癌基因，位于１７号染色体长臂

上，编码１８５ＫＤ跨膜蛋白，具有酪氨酸激酶活性，属于人类表

皮生长因子受体家族。乳腺癌患者中有２５％一３０％存在

Ｈｅｒ－２过度表达，且Ｈｅｒ－２受体表达呈强阳性患者平均生存期

仅为３年。明显低于阴性患者。赫赛汀是美国ＦＤＡ批准的

第一个用于乳腺癌治疗的靶向药物，其靶点即为Ｈｅｒ－２／ｎｅｕ。

经过ｌｏ年多的临床应用，为Ｈｅｒ－２表达的乳腺癌患者提供了

治疗新选择。使乳腺癌的治疗进入了新的阶段。但目前关于

Ｈｅｒ－２及赫赛汀的研究仍有一些需要解决的问题。

１

Ｈｅｒ－２基因扩增及蛋白检测方法

由于Ｈｅｒ－２是乳腺癌预后及治疗选择重要的指标，故其

检测的方法就显得非常重要。目前ＦＤＡ推荐的方法包括

ＦＩＳＨ（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ

ｉｎ

ｓｉｔｕ

ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，荧光原位杂交法）和

ＩＨＣ（Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，免疫组化技术）。ＦＩＳＨ是用于检

查Ｈｅｒ－２／ｎｅｕ基因有无扩增的方法。ＩＨＣ则是用于检测Ｈｅｒ－

２／ｎｅｕ基因蛋白表达水平。两者检测的侧重点不同。ＦＩＳＨ检

测灵敏性及特异性高，是检测Ｈｅｒ－２基因的金标准，检测结果

较客观。但需荧光显微镜观测，且试剂成本较高，操作复杂，

不适宜在国内中小型医院推广。ＩＨＣ是目前应用广泛的检查

方法，选用商品化试剂盒，操作简便，但其缺点是灵敏度及特

异性较差，，最重要的是病理医师的评判主观性强。近几年，

ＣＩＳＨ（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎ

ｉｎｓｉｔｕ

ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，色素原位杂交法）检测

被逐渐应用。此方法也是用于Ｈｅｒ－２基因扩增的检测。较

ＦＩＳＨ更为简便，费用更低。２０００年Ｔａｎｎｅｒ等［２１率先报道了

ＣＩＳＨ与ＦＩＳＨ的对照性研究，其后国外学者ｐ１进行了大量类

通讯作者：李俊，女，教授，硕士生导师，主要从事肿瘤学及肿瘤细胞

学研究，Ｅ・ｍａｉｌ：ｆｅｌｉ９３＠ｑｑ．ｃｏｍ

似的研究，发现ＣＩＳＨ与兀ＳＨ符合率在９５％以上。我国张瑰

红Ｈ１对５２６例乳腺浸润性导管癌患者的石蜡切片进行ＣＩＳＨ

及ＦＩＳＨ检测，发现ＣＩＳＨ检测Ｈｅｒ－２基因扩增结果与ＩＨＣ检

测蛋白过表达及ＦＩＳＨ结果高度一致，是检测Ｈｅｒ－２基因扩增

的新方法。连婧”ｏ对“例乳腺进入性导管癌患者石蜡标本

分别应用ＩＨＣ，ＦＩＳＨ，ＣＩＳＨ法检测，发现检测总体符合率为

９８．４ｌ％，ＦＩＳＨ和ＣＩＳＨ的一致性为０．９２９。陈舒婕旧１将１４例

乳腺癌标本进行ＣＩＳＨ和ＦＩＳＨ回顾性对照，发现两者符合率

为１００．０％，显示了ＣＩＳＨ检测ＨＥＲ－２基因扩增情况具有良好

的准确性。故研究者们认为ＣＩＳＨ作为一种新的检测方法，

可在我国逐渐代替ＦＩＳＨ作为ＩＨＣ的补充。

２赫赛汀治疗疗效及耐药问题

１９９８年美国ＦＤＡ批准曲妥珠单抗，又名赫赛汀用于Ｈｅｒ－

２过度表达的乳腺癌的靶向治疗药物，这成为乳腺癌治疗中

的第一个靶向药物。赫赛汀的作用机制主要有：通过与Ｈｅｒ－２

受体特异性结合，影响生长信号的传递，并促进Ｈｅｒ－２受体蛋

白的内在降解，同时通过ＡＤＣＣ作用聚集免疫细胞攻击并杀

死肿瘤细胞，同时赫赛汀可下调血管内皮生长因子¨１发生转

移性乳腺癌有效率可达１７％～３５％。赫赛汀联合紫杉类药物

较单药紫杉类药物有明显的优势＂Ｊ。但在用赫赛汀治疗乳

腺癌的同时，有些学者也发现大部分患者在出现疗效的一年

内也同时出现获得性耐药。Ｓｅ

Ｈｕｎ

Ｋａｎｇ一。通过对两组细胞

系的研究发现，通过增加Ｈｅｒ－２蛋白的稳定性可上调肿瘤细

胞中ＨＳＰ２７（热休克蛋白２７）而导致细胞对赫赛汀的敏感性

降低。Ｓｅａｎ

Ｆ

Ｅｄｄｙ【ｌ刘在对赫赛汀耐药的乳腺肿瘤细胞的研

究中发现，ＥＧＣＧ（Ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ－３Ｇａｌｌａｔ）可减缓耐药细胞

的生长。降低细胞总数，而且大剂量的ＥＧＣＧ可诱导对赫赛汀

耐药的肿瘤细胞的凋亡。ＲｉａｅｒＣＡ¨驯发现赫赛汀可阻止

Ｈｅｒ－２的磷酸化，从而激活Ｈｅｒ－２的扩增，这可能是获得性赫

赛汀耐药机制。ＧｉｎｅｓｔｉｅｒＣ¨刈通过对１８组乳腺癌细胞系的

万方数据