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ＡＮＤ ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＯＮＣＯＬＯＣＹ

Ｖ０１．２２

Ｎｏ．３

Ｊｕｎ．２００９

乳腺癌分子靶向治疗的进展与展望

常卫华

综述，王留兴，樊锐太

审校

（郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南郑州４５００５２）

关键词：乳腺癌；分子靶向；进展

中图分类号：Ｒ７３７．９

文献标识码：Ａ

文章编号：１６７３—５４１２（２００９）０３—０２７０—０２

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，全世界每

年约有１２０万妇女罹患乳腺癌，占所有女性肿瘤的

１８％。乳腺癌５年生存率约５０％一６０％，近５０％患者

治疗后复发转移。晚期乳腺癌患者平均生存时间仅

１８—３０个月。分子靶向治疗已经成为继手术、放疗和

化疗三大传统模式之后一种全新的生物治疗模式，也

是当前乳腺癌治疗领域研究的热点。本文就乳腺癌分

子靶向治疗的新进展作一综述。

ｌ

表皮生长因子受体：酪氨酸激酶抑制剂

表皮生长因子受体（ｅｐｉｔｈｅｌｉａ

ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐ－

ｔｏｒ，ＥＧＦＲ）表达于除造血细胞外的各种组织，属于Ｉ

型酪氨酸激酶（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ，ＴＫ）受体¨１，家族有４

个成员，分别为ＨＥＲ－１（也称ＥＧＦＲ）、ＨＥＲ一２（也称

ＥｒｂＢ２）、ＥｒｂＢ３和ＥｒｂＢ４，在乳腺癌中均有表达。ＥＧ－

ＦＲ由胞外区、跨膜区和胞内区三个部分组成。配体与

受体胞外区结合，引发两个相同或不同ＥＧＦＲ形成同

型或异型二聚体，刺激受体胞内区酪氨酸激酶活性，触

发酪氨酸残端的自动磷酸化，通过丝裂原活化蛋白激

酶（ｍｉｔｏｇｅｎ

ａｃｔｉｖａｔｅｄ

ｐｒｏｔｅｉｎ

ｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）和磷脂酰

肌醇３激酶（ｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３一ｋｉｎａｓｅ，Ｐ１３Ｋ）等信号传

导途径，最终导致细胞的分裂、迁移、定植、分化等。

拉帕替尼（ｉａｐａｔｉｎｉｂ）是一种口服的小分子表皮生

长因子酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于ＨＥＲ－ｌ与

ＨＥＲ－２旧１。拉帕替尼双通道抑制酪氨酸激酶¨１可减少

ＥＧＦＲ异型二聚体，而单一受体的抑制可能提高其他

受体活性的发生率。

在疾病的发生、发展过程中，细胞表面会出现胞外

配体结合域缺失的ＥｒｂＢ２，称为Ｐ９５卧岫２，其酪氨酸激

酶活性比野生型更强，可能是曲妥珠单抗耐药的原因

之一，并可作为乳腺癌无病生存时间、复发率、死亡率

及淋巴结转移等病情判断的独立不良因素，而拉帕替

作者简介：常卫华（１９８４一）．男。硕士，主簧从事肿瘤综合治疗的研究。

Ｅ・ｍａｉｌ：ｈｍｓｉｎｇａｓｋｉｎｇ＠ｙａｈｏｏ．ＣＯＵＩ．ｃⅡ

叠讯作者：王留兴（１９５２一），男．教授．硕士生导师．主要从事肿瘤基础

与临床研究。Ｅ－ｍａｉｌ：ｗｌｘ２２４６＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ．ｃＩｌ

尼可结合胞内区，抑制ＢＴ４７４乳腺肿瘤细胞的Ｐ９５啪陀

磷酸化卜ｏ。乳腺癌患者脑转移的几率为１０％一１６％。

但近年来研究提示，ＨＥＲ－２过度表达时脑转移的几率

明显升高（３４％），其中约５０％的患者死于严重的中枢

神经系统病变。新近一项随机多中心Ⅱ期临床试验就

拉帕替尼治疗乳腺癌脑转移进行了初步研究，在先前

接受过赫赛汀及颅内放射治疗的ＨＥＲ－２阳性颅内转

移患者，应用拉帕替尼可以缩小脑转移灶体积，给乳腺

癌脑转移的治疗提供了新的途径¨１。

赫赛汀（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ，ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）是针对癌细胞

ＨＥＲ－２基因靶点的第一个分子靶向药物，给乳腺癌临

床治疗带来了新的突破，可单独用于二线、三线治疗或

与紫杉醇联合用于一线转移性乳腺癌的治疗。第二个

用于ＨＥＲ－２依赖性肿瘤治疗的抗体是帕妥珠单抗

（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ，ｏｍｎｉｔａｒｇ），可与ＨＥＲ－２受体胞外结构域

Ⅱ区结合，阻止了配基诱导的ＨＥＲ－２二聚化。已经进

入第二、三阶段临床试验旧Ｊ。Ｐｏｒｔｅｒａ等…研究显示，

赫赛汀加帕妥珠单抗对于先前接受过赫赛汀治疗的患

者有治疗效果（客观应答率１８％），但可出现与治疗相

关的左心室收缩功能不全的毒副反应，整体风险和患

者获益有待进一步评估。新近，帕妥珠单抗和卡培他

滨联合应用一期临床试验显示在所有规定的剂量水平

都有很好的耐受性，可以进入二期临床试验悼１。国内

报道帕妥株单抗和厄洛替尼对移植到小鼠的人乳腺癌

细胞均有抑制作用，两药合用时效果更好一Ｊ。

２

多药耐受分子的分子靶向治疗

：．多药耐药性（ｍｕｌｔｉｄｍｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）指肿瘤细

胞不仅对原药耐药，而对结构和作用机制不同的其他

药物产生耐受的特性。针对耐药产生机制的靶向治疗

能有效逆转ＭＤＲ效应，提高化疗效果。热休克蛋白

９０（ｈｅａｔ・ｓｈｏｃｋ

ｐｒｏｔｅｉｎ

９０，ＨＳＰ９０）是热休克蛋白家族的

～员，作为分子伴侣．影响在乳腺癌疾病进程和耐药机

制中起重要作用蛋白的稳定性和功能，影响雌激素受

体（ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＲ）的量和结合激素的能力。

Ｐｌｅｓｃｉａ等¨引报道了一种新的ＨＳＰ９０抑制剂，细胞可

渗透性模拟肽（ｓｈｅｐｈｅｒｄｉｎ），一种选择性的不会引起正

万方数据