安徽医药Ａｎｈｕｉ

Ｍｅｄｉｃａｌ

ａｎｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ

Ｊｏｕｒｎａｌ

２００９

Ｏｃｔ；１３（１０）

・１１６１・

研究也发现：肿瘤细胞对赫赛汀的敏感性可能与Ｈｅｒ－２蛋白

的磷酸化程度有关。ＫｉｍＷＥ¨引指出ＰＣＤＧＦ／ＧＰ８８通过时间

及剂量依赖性可诱导ＨＥＲ．２蛋白有丝分裂原的磷酸化，从而

使ＨＥＲ－２蛋白过度表达的肿瘤细胞获得对赫赛汀的耐药性。

（ＰＣＤＧＦ／ＧＰ８８是上皮蛋白和颗粒体蛋白的前体，在人乳腺癌

细胞中过度表达，其表达水平与肿瘤发生程度呈正相关。）

Ｂｅｌｋｈｉｒｉａ¨纠发现肿瘤细胞中ｔ－ＤＡＲＰＰ的表达可调控对赫赛

汀的耐药机制。由于对赫赛汀耐药性的发现，很多学者开始

寻找联合治疗方案及开发新药物。Ｃｈｅｎ

Ｂ¨４

ｏ发现三苯氧胺

与赫赛汀联合治疗可增加ＨＥＲ－２蛋白过度表达的肿瘤细胞

对赫赛汀的敏感性。２００７年，美国ＦＤＡ（Ｆｏｏｄ

ａｎｄＤｒｕｇＡｄ—

ｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）批准拉帕替尼（Ｌａｐａｔｉｎｂ）和伊沙匹隆（Ｉｘａｂｅｐｉ．

１０ｎｅ）用于治疗未转移性原发性乳腺癌。拉帕替尼可特异性

的抑制表皮生长因子受体家族，包括对ＨＥＲ－１／ＨＥＲ－２抑制。

拉帕替尼与卡培他宾（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）的联合可治疗转移性及非

转移性乳腺癌。伊沙匹隆为抗微小管药物类似物，可单药治

疗乳腺癌ＭｏｎｔｅｍｕｒｒｏＦ【ｌ轧也发现以长春瑞滨为基础的抢救

性治疗对ＨＥＲ－２基因扩增同时赫赛汀耐药的乳腺癌有明显

的作用。

拉帕替尼治疗乳腺癌：拉帕替尼是口服的小分子ＥＧＲＦ／

Ｈｅｒ－２双受体的酪氨酸激酶受体抑制剂，２００７美国ＦＤＡ批准

其用于接受过蒽环类，紫杉类和赫赛汀治疗的Ｈｅｒ－２过表达

的乳腺癌患者。拉帕替尼通过可逆性结合ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ－２酪氨

酸激酶受体胞外区，抑制了受体自身磷酸化，从而阻断了下游

的ＭＡＰＫ和Ｐ１３Ｋ／ＡＫＴ的信号传导通路。在临床前期的研

究中发现，拉帕替尼联合曲妥珠单抗可增加疗效。同时发现

对曲妥珠单抗耐药的细胞株中加用拉帕替尼仍可产生作用。

在临床药物试验中也发现曲妥珠单抗联合拉帕替尼可提高临

床有效率，下调ｓｕｒｖｉｖｉｎ蛋白表达，促进肿瘤细胞凋亡。而肿

瘤细胞对拉帕替尼的敏感性依赖于细胞内Ｈｅｒ－２的表达，而

不是ＥＧＦＲ的表达。多个一期临床试验发现口服拉帕替尼的

安全性及耐受性好，一般药物反应包括：１～２级的皮疹，腹

泻，疲劳等，罕见４～５级的不良反应。在一项临床三期的试

验中，报道了拉帕替尼与卡培他滨或单药卡培他滨，治疗赫赛

汀耐药的转移性乳腺癌，试验显示两组的中位疾病进展时间

分别３６．９周和１９．７周，两组总缓解率分别为２２．５％和１

４．３％。两组差异有统计学意义，并且联合组的脑转移率明显

减少。【１叫由于拉帕替尼的结构为小分子，可通过血脑屏障，故

拉帕替尼治疗脑转移的乳腺癌患者的临床试验也在进行。由

于在炎性乳腺癌中高表达Ｈｅｒ－２，故针对炎性乳腺癌的多中心

ＩＩ期临床试验显示了在Ｈｅｒ－２高表达的炎性乳腺癌中，对拉

帕替尼的临床反应率达８３％。Ｄ７Ｊ拉帕替尼是治疗Ｈｅｒ－２过表

达的乳腺癌的有效药物，可能是对赫赛汀耐药及脑转移患者

的新的尝试。

３展望

Ｈｅｒ－２靶向治疗已经成为乳腺癌治疗的重要手段，故对

Ｈｅｒ－２基因的检测方法极为重要。常用的ＩＨＣ和ＦＩＳＨ两种

方法检测的侧重点不同，ＦＩＳＨ检测Ｈｅｒ－２基因扩增，灵敏准

确，但检测方法复杂，费用高不易广泛开展。ＩＨＣ检测Ｈｅｒ－２

蛋白表达水平，操作简便应用广泛，但灵敏度及特异性较差，

且病理医师判断的主观性强。故目前需制定统一且适用的测

定方法以便临床使用。自１９９７年ＦＤＡ批准赫赛汀用于Ｈｅｒ－

２蛋白过度表达的乳腺癌治疗后，乳腺癌的治疗进入了一个

新的时期。但大规模临床用药后发现了其耐药的产生，现在

对赫赛汀耐药机制的阐述尚不完全清楚，这也是今后对Ｈｅｒ－２

研究的重点，相信随着研究的深入，对乳腺癌的治疗及预防将

会有新的发现。

参考文献：

［１］Ｓｌａｍｏｎ

ＤＪ，ＣｌａｃｋＧＭ，ＷｏｎｇＳＧ，ｅｔａ１．Ｈｕｍａｎｂｒｅａｓｔ

ｃａｎｃｅｒ：ｅｏｒｒｅ・

ｌａｔｉｏｎｏｆｒｅｌａｐｓｅａｎｄｓｕｒｖｉｖａｌｗｉｔｈａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＨｅｒ－２／ｎｅｕ

ｏｎｃｏｇｅｎｅ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８７，２３５（４７８５）：１７７—８２．

［２］Ｔａｎｎｅｒ

Ｍ，ＧａｎｅｂｅｒｇＤ，ＤｉＬｅｏ

Ａ，ｅｔ

ａ１．Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｅ

ｉｎｓｉｔｕ

ｈｙｂｒｉｄ－

ｉｚａｔｉｏｎ

ａ

ｐｒａｃｔｉｃａｌａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｆｏｒｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ

ｉｎｓｉｔｕ

ｂｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ

ｔｏ

ｄｅｔｅｃｔＨｅｒ－２／ｎｅｕ

ｏｎｃｏｇｅｎｅ

ａｍｐｌｉｅａｔｉｏｎ

ｉｎ

ａｒｃｈｉｖａｌ

ｂｒｅａｓｔ

ｃａｎｃｅｒ

ｓａｍｐｌｅｓ［Ｊ］．Ａｍ

Ｊ

Ｐａｔｈｏｌ，２０００，１５７（５）：１４６７—７２．

［３］Ｈａｎｎａ

ＷＭ，ＫｏｗｋＫ．Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｅ

ｉｎｓｉｔｕ

ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：ａｖｉａｂｌｅａｌ—

ｔｅｍａｔｉｖｅ

ｔｏ

ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ

ｉｎ

ｓｉｔｕ

ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ

ｉｎ

ｔｈｅ

Ｈｅｒ－２ｔｅｓｔｉｎｇ

ａｌ－

ｇｏｒｉｔｈｍ［Ｊ］．ＭｏｄＰａｔｈｏｌ，２００６，１９（４）；４８１—７．

［４］

张瑰红，施达仁，梁晓曼，等．在显色原位杂交和免疫组织化学

检测乳腺癌Ｈｅｒ－２／ｎｅｕ基因状况和蛋白表达的对照性研究［Ｊ］．

中华病理学杂志，２００６，３５（１０）：５８０—３．

［５］连婧，王全红，李丽，等．ＩＨＣＦＩＳＨ与ＣＩＳＨ检测乳腺癌Ｈｅｒ－

２基因状态的对比研究【Ｊ］．肿瘤研究与临床，２００８，２０（１２）：

８１６—９．

［６］

陈舒婕，王莉萍，沈坤炜，等．色素原位杂交法和免疫组织化学

法检测乳腺癌Ｈｅｒ＿２基因扩增及蛋白表达［Ｊ］．肿瘤，２００８。２８

（８）：７０５—７．

［７］７．Ｍｅｎｅｎｄｅｚ

ＪＡ，ＶｅＨｏｎ

Ｌ，Ｌｕｐｕ

Ｂ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｆａｔｔｙａｃｉｄｓｙｎｔｈａｓｅ—

ｄｒｉｖｅｎｌｉｐｉｄｔａｆｌｇ；ａｎｏｖｅｌ

ｓｔｒａｔｅｇｙ

ｔｏｏｖｅｒｃｏｍｅ

ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ

ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ

ｉｎ

ｂｒｅａｓｔ

ｃａｎｃｅｒ

ｃｅＨｓ［Ｊ］．ＭｅｄＨｙｐｏｔｈｅｓｅ２００５，６４（５），９９７—１００．

［８］

江泽飞，王涛，姚开泰．针对Ｈｅｒ－２的乳腺癌分子靶向药物赫

赛汀治疗新动向［Ｊ］．中国实用内科杂志，２００５，２５（８）：６８１—３．

［９］Ｋａｎｇ

ＳＨ，ＫａＩｌｇＫＷ，Ｋｉｍ

ＫＨ

ｅｔ

ａ１．ＵｐｒｅｇｕｌａｔｅｄＨＳＰ２７

ｉｎ

ｈｕｍａｎ

ｂｒｅａｓｔ

ｃａｎｃｅｒ

ｃｅｌｌｓｒｅｄｕｃｅｓＨｅｒｅｅｐｔｉｎｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｂｙ

ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ

Ｈｅｒ－２

ｐｒｏｔｅｉｎ

ｓｔａｂｉｌｉｔｙ［Ｊ］．ＢＭＣＣａｎｃｅｒ，２００８。４（８）：２８６．

［１０］Ｒｉｔｔｅｒ

ＣＡ，Ｐｅｒｅｚ—Ｔｏｎｅｓ

Ｍ，ＲｉｎｅｈａｒｔＣ

ｄ

ａｌ。Ｈｕｍａｎ

ｂｒｅａｓｔｃｍｌｃ日

ｃｅｌｌｓｓｅｌｅｃｔｅｄｆｏｒｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ

ｔｏ

ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ

ｉｎ

ｖｉｖｏ

ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈ

ｆａｃｔｏｒ

ｒｅｏ印ｔｏｒａｎｄＥＲＢＢｌｉｇａｎｄｓａｎｄｒｅｍａｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ

ｏｎ

ｔｈｅＥＲＢＢ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｎｅｔｗｏｒｋ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００７，１３（１６）：４６５７－９．

［１１］Ｇｉｎｅｓｆｉｅｒ

ＣＡｄ６１ａ

ｄｅＪ，Ｃｏｎ

ａｌｖ§ｓＡ，ｅｔ

ａ１．ＥＲＢＢ２ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｌａｔｉｏｎ

ａｎｄ

ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ

ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆ

ｂｒｅａｓｔ

ｃａｎｃｅｒ

ｃｅｌｌ

ｌｉｎｅ［Ｊ］．Ｏｎｅｎｇｅｎｅ，

２００７，２６（５０）：７１６３—９．

［１２］Ｋｉｍ

ＷＥ，Ｓｅｎ＇ｅｒａＧ．ＰＣｃｅｉｌ－ｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｔｏｒｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｐｒｏｌｆｆｅｒ－

ａｔｉｏｎ

ａｎｄｃｏｎｆｅｒｓｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ

ｔｏ

Ｈｅｒ－２

ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ

ｂｒｅａｓｔ

ｃ舢ｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ

ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００６，１２（１４ｐｔｌ）：４１９２—

９．

［１３］Ｂｅｌｋｈｉｒｉ

Ａ，ＤａｒＡＡ，ＰｅｎｇＤＦ，ｅｌａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔ－ＤＡＲＰＰｍｅｄｉａｔｅｓ

ｔｒａｓｔｔｍａｎａｂ

ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎ

ｂｒｅａｓｔｃｓｌｌｃｅｒ

ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒ

Ｒｅｓ，

２００８，１４（１４）：４５６４—７１．

［１４］Ｃｈｅｒｔ

Ｂ，Ｗａｎｇ

Ｙ，ｌ（＿ｌｎｅ

ＳＥ，ｅｔ

ａ１．Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ

ｔｏ

ｔａｍｏｘｉｆｅｎ

ｉｎｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ

ａｎｄＨｅｒｃｅｐｔｉｎ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔｂｒｅａｓｔ

ｃａｎｃｅｒ

ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ

Ｍｏｌ

Ｅｎｄｏｃｉｎｏｌ。２００８，４１（５）：３６７—７７．

［１５］Ｍｏｎｔｅｒｍｕｒｏ，ＸｉａＷ。Ｓｐｅｃｔｏｒ

ＮＬ，ｅｔ

ａ１．Ａｑｕｉｅｄ

ｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｏ

ｓｍａｌｌｍｏｌ・

ｅｃｕｌｅＥｒｂｅ２

ｔｌ了ｏｓｉｎｅ

ｋｉｎａｓｅ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ

ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００８，１４

（２１）：６７３０－４．

［１６］Ｃ，ｅｙｅｒ

Ａａ．ＰｈａｓｅＩＩＩ

ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｏｐｅｎ—Ｌａｂｅｌ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｓｔｙ６

ＣｏｍｐａｒｉｎｇＬａｐａｔｉｎｉｂａｎｄＣａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ

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ｍｅｅｔｉｎｇ．ｏｒａｌｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ。２００６：１．

［１７］Ｓｐｅｃｔｏｒ

ＮＬ，ＢｌａｃｋｗｅＵＫ，ＨｕｒｌｅｙＪ，ｅｔａ１．ＥＧＦｌ０３００９，ａｐｈａｓｅＩＩｔｒｉ．

ａＩ

ｏｆ

ｌａｐａｔｉｎｉｂｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ

ｉｎ

ｐａｔｉｅｎｔｓ

ｗｉｔｈ

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ｉｎ－

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ｂｒｅａｓｔ

ｃａｎｃｅｒ（ＩＢＣ）：ｃｌｉｎｉｃａｌ

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ｒｅｓｐｏｎｓｅ［Ｊ］．Ｊ

Ｃｌｉｎ

Ｏｎｅｏｌ，２００６，２４（１８Ｓｕｐｐｌ）：５０２．

（收稿日期：２００９一０５—１９）

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