Ch inese Jou rnal of N ew Drugs 2009, 18 ( 3)

般应注意以下几点: ¹ 动物体内相关抗原的性质与
人体内相关抗原的生物学分布、功能及结构应具有

可比性。对于所用的动物模型, 不必要求单抗的抗
原密度或亲和力绝对相等, 结合力存在差异时可通
过增加剂量或服药频率来弥补。

º 单抗通常不要

求进行常规遗传毒性的评估。拟在育龄妇女反复或

长期使用的产品, 应该用适当的动物模型进行生殖
毒性研究。

» 若测试样品为未偶联抗体, 无合适的

动物模型或无携带相关抗原的动物, 且其与人组织
交叉反应性试验结果呈明显阴性, 毒理学试验可能
是不必要的。

单抗非临床安全性研究的一般原则

[ 3]

非临床安全性试验的目的在于预测临床试验过

程中可能产生的药理毒理作用。对于结构和药理作

用与临床已大量使用产品结构类似的生物药物, 可
酌情减少毒性试验。

非临床安全性试验应考虑: ¹ 相关动物种属

选择

º 动物年龄 » 生理状态 ¼ 给药方案包

括剂量、给药途径和给药方式

½ 受试物质的稳定

性

¾ 检测指标。

毒性试验条件应符合 GLP 要求, 但也要认识到

单抗类生物制品往往需要采用特殊试验系统, 可能
难以完全符合 GLP要求。应区分不符合的条件, 并
明确其对总体安全性评价的影响。

安全性试验内容

[ 4]

3. 1

交叉反应性试验当相同或相关抗原决定簇

在人的非预定细胞或靶组织表达时可观察到抗体与

它们结合。非靶组织结合可能引起严重后果, 特别
是具有药理活性的抗体。因此一般应在 I期临床试
验前进行人组织或细胞的交叉反应性或非靶组织结

合的试验。当有适当动物模型时, 单抗与非靶人组
织的交叉反应性可在动物体内进行试验。对于具有

溶细胞性的免疫结合物或具有 ADCC 活性的抗体,
通常要求进行更广泛的非临床试验, 包括用 1种以
上动物超剂量及重复剂量的动物试验。设计临床试

验时应考虑对非靶组织的定位。

3. 2

安全性药理试验应揭示任何对主要生理系

统功能的影响 (如心血管、呼吸、肾脏和中枢神经系
统 )。研究可包括使用离体器官或其他非完整动物
的试验系统。

3. 3

药动学和毒代动力学应考虑在相关动物种

属中进行单抗单剂量和多剂量的药动学、

毒代动力

学和组织分布试验研究。制剂、

浓度、

给药部位和 /

或给药容量可影响吸收方式。药动学试验应尽可能

使用拟用于毒性试验和临床研究的制剂, 给药途径
也应与临床试验拟定给药途径相关。如有可能, 毒
性试验中应监测全身暴露量的情况。

当使用放射性标记蛋白时, 应确认放射标记的

受试物质保持了与非标记物质相当的活性和生物学

性质。应根据具体品种选用一种或多种测定方法,
并阐述选择方法的科学性。单抗可代谢降解成为小

肽和各种氨基酸, 通常对其代谢途径已有了解, 因此
一般不需要进行经典的生物转化试验。

3. 4

单剂量毒性试验单剂量给药试验可获取剂

量和全身 /局部给药毒性反应的有用数据。该试验
研究应暴露出受试物可能的毒性反应, 并为重复给
药毒性试验研究提供剂量选择。可考虑将安全性药

理学参数结合在这些试验设计中。

3. 5

重复给药毒性试验重复给药试验的动物种

属选择考虑见

/ 4. 20节。给药途径和方案 (如每天

给药或间断给药 )应反映拟进行的临床试验或接受
剂量。如可能, 这些试验应包括毒代动力学研究。

试验设计一般应包括恢复期以观察潜在药理 /

毒理作用的可逆性和 /或潜在的延迟毒性。对于导
致延长药理 /毒理作用的产品, 恢复组动物的观察时
间应延伸至已证实毒性反应的恢复。重复给药试验

的持续时间应基于临床的接受剂量和适应证, 计划
长期使用的单抗, 应科学阐明长期毒性试验采用给
药期限的依据。

3. 6

免疫毒性试验单抗具有免疫调节作用, 因此

应进行免疫毒性的试验研究, 包括免疫抑制和免疫
刺激反应。若上述研究发现存在明显异常时还应进

行进一步的免疫功能试验以明确其作用机制, 为临
床研究方案的设计提供重要参考。

3. 7

遗传毒性试验对化学药物常规进行的遗传

毒性试验可能不适用于单抗, 因为一般不认为这类物
质会直接与 DNA 或其他染色体物质发生相互作用。

3. 8

生殖和发育毒性试验根据产品、临床适应证

和拟用患者人群, 决定是否需要进行生殖 /发育毒性
试验。尤其是具有延长免疫作用的单抗, 可能要评
价其对生殖毒性的影响。

3. 9

致癌试验标准致癌试验一般对单抗不适合。

根据单抗临床用药时间、患者群体以及生物活性, 对
产品潜在致癌性进行评价有时是需要的。