C h inese Jou rnal of N ew Drugs 2009, 18 ( 3)

3. 10

局部用药耐受性试验应评价局部用药耐受

性。某些情况下产品的潜在不良反应可在单次或重

复给药毒性试验中评价, 不需要单独进行局部耐受
性试验。

应重点关注的几个问题

[ 5 ]

4. 1

生物活性 /药效学的研究应结合抗体的免疫

学性质, 包括抗原特异性、补体结合、交叉反应和 /或
对人非靶组织的细胞毒性来研究评价。应利用适当

免疫组织化学方法在一系列人的组织上进行此类交

叉反应试验。抗肿瘤作用的单抗可在体外癌细胞或

体内移植瘤模型中进行生物活性 /药效学研究。

4. 2

动物种属 /模型选择动物种属应能表达所预

期的抗原决定簇并能证明其与人体组织具有类似的

组织交叉反应性。如果能够证明未预料的组织交叉

反应性与人体是类似的, 即使是一种不表达所预期
抗原决定簇的动物, 对评价毒性仍有一定意义。

安全性研究一般应包括 2种相关动物种属, 但在

某些已证明合理的情况下也可采用 1种相关种属动
物。此外, 即使短期毒性试验采用 2 种动物确定毒
性, 随后的长期毒性试验可能仍有理由使用一种动物

(例如当 2种动物的短期毒性试验结果类似时 )。

不相关种属动物的毒性试验可产生误导, 因而

应避免。如果无相关种属时, 应考虑使用表达人源
受体的相关转基因动物或使用同系蛋白。当产品和

人源受体动物模型间的相互作用与预期的人体生理

情况相似时, 应用转基因动物模型得到的信息最有
价值。

4. 3

动物数 /性别每个剂量组所用的动物数直接

影响毒性评价。样本小可能会由于仅考虑观察次数

而忽略严重程度, 导致不能观察到毒性事件。样本
大小所受到的限制 (往往见于非人类灵长类动物试
验 )可通过增加观察的次数和延长观察时间而得到
部分补偿。一般应选用 2种性别的动物。

4. 4

给药途径 /剂量选择应尽可能模拟临床给药

途径和次数, 要考虑所用动物种属对产品的药动学、
生物利用度以及给药容量的影响。与拟用临床试验

方案相比, 若活性成分清除较快或溶解度低, 可采用
补偿的方式增加实验动物的给药次数。剂量设置

应反映剂量反应关系, 包括一个中毒剂量和一个
未观察到不良反应的剂量 ( NOAEL )。对某些毒性
很小或无毒产品, 不可能规定一个特定的最大剂
量, 此情况下应提供剂量选择以及人体拟用剂量

倍数的合理性。

4. 5

免疫原性单抗对动物可能有免疫原性, 尤其

是人源化的单抗产品。这类产品进行重复给药毒性

试验的给药期间应检测抗体以解释试验结果。应鉴

别抗体反应类型 (如滴度、出现抗体的动物数、中和
或非中和抗体 ), 并与所有药理和 /或毒理变化结合
起来评价。

除非大部分动物的免疫反应中和了单抗的药理

和 /或毒理作用, 否则检出抗体不能作为早期终止非
临床安全试验或改变试验设计的惟一试验标准。若

对安全试验数据的解释不受这些问题的干扰, 可认
为抗体反应并无特殊意义。

在动物中诱导了抗体形成并不能预示在人体可

能形成抗体。人体可能产生抗人源蛋白的血清抗

体, 但往往出现抗体后仍存在治疗作用。

5 单抗结合物非临床安全性研究的特殊考虑

对于偶联单抗, 非临床安全性研究和评价中除

考虑前面提到的有关未偶联单抗 (未修饰单抗 ) 的
要求外, 还应考虑: ¹ 单抗结合物的组成、平均结合
率。

º 单抗结合物的纯度。 » 单抗结合物的免疫

反应性、

效力及稳定性。

¼ 放射性核素偶联单抗还

应关注终产品中共价结合的和游离的同位素浓度,
以及标记试剂及其分解产物的残留水平。

单抗结合物的非临床研究内容应包括: 体内试

验研究单抗结合物的稳定性和药效学; 测定单抗结
合物中每个组分在动物体内的药动学和组织分布,
并且与未偶联抗体的分布相比较; 比较不同组分的
靶组织 /组织的潜在毒性。由于单抗结合物可能被
降解, 或药理活性并不是单抗与靶抗原结合的结果,
应对含有放射性核素、毒素或药物的单抗结合物进

行动物毒性试验, 即使该种动物不存在靶抗原。根
据单抗结合物组分的性质和其偶联后的稳定性, 可
能需对各组分分别进行试验研究, 研究中应充分描
述每个组分毒性反应的发生和严重程度。研究结果

应结合稳定性试验结果来评价。建议选用具有相关

靶抗原或疾病模型动物进行单抗结合物的体内试

验, 如果不存在靶抗原阳性的动物时可考虑在正常
动物体内进行。游离毒素或核素的毒性试验可在不

同种类动物中进行。

在放射性核素偶联单抗结合物的非临床研究

中, 选择表达靶抗原的动物模型可以解释抗原对生

(下转第 205页 )